Une étude montre comment les AINS exacerbent les infections à C. difficile

Pourquoi les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) exacerbent-ils les infections gastro-intestinales en Clostridioides difficile, première cause de diarrhée associée aux antibiotiques dans le monde ? Dans un nouvel article publié dans Avancées scientifiquesdes chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont commencé à répondre à cette question, montrant que les AINS perturbent les mitochondries des cellules tapissant le côlon, les sensibilisant aux dommages causés par les toxines pathogènes.

Clostridioides difficilesouvent appelé C. difficile ou Différence C., est une bactérie qui entraîne un large éventail de symptômes, allant d’une diarrhée légère à une infection complexe et à la mort. Les facteurs qui influencent ce large éventail de résultats cliniques restent largement flous, mais de nouvelles preuves suggèrent que des facteurs tels que l’alimentation et les médicaments influencent à la fois la sensibilité à l’infection et la progression de la maladie. Cependant, les chercheurs en savent encore très peu sur l’impact de ces facteurs sur le cours de C. difficile infection.

Des études antérieures ont montré que les AINS comme l’indométhacine, l’aspirine et le naproxène affectent négativement l’intestin, à la fois chez les patients atteints C. difficile infection et d’autres conditions telles que les maladies inflammatoires de l’intestin (MII). L’utilisation à long terme d’AINS peut entraîner des ulcères d’estomac et des lésions intestinales, comme des saignements et une perforation du tissu intestinal. Les chercheurs émettent l’hypothèse que cela est dû aux effets des AINS sur les enzymes cyclooxygénases (COX) ; un processus qui aide à réduire l’inflammation et la douleur, mais altère également la fonction muqueuse dans le tractus gastro-intestinal supérieur. Cependant, les AINS ont également des effets hors cible et il a été démontré qu’ils affectent les mitochondries cellulaires en découplant les fonctions mitochondriales cellulaires, mais les chercheurs n’avaient pas exploré le mécanisme ou l’impact de ces effets hors cible lorsqu’il s’agit de C. difficile infection.

Pour définir ces effets, les chercheurs, dirigés par l’étudiant diplômé Joshua Soto Ocaña, ont utilisé des modèles in vitro et murins de C. difficile infection pour tester la perméabilité des cellules épithéliales du côlon en présence de l’indométhacine, un AINS. Les chercheurs ont observé que l’indométhacine et un C. difficile les toxines ont augmenté la perméabilité de la barrière cellulaire épithéliale et la mort cellulaire inflammatoire. Ils ont également constaté que l’effet était additif : l’effet combiné sur la perméabilité cellulaire des toxines et de l’indométhacine était augmenté par rapport à chacun indépendamment, ce qui suggère que les AINS et C. difficile travaillent en synergie pour augmenter la virulence de ce pathogène.

Étonnamment, les chercheurs ont découvert que les AINS exacerbent C. difficile infection indépendante de l’inhibition de la COX et plutôt par des effets hors cible sur les mitochondries. Ils l’ont fait en traitant les cellules épithéliales du côlon avec une molécule précurseur dont la structure est similaire à celle de l’indométhacine mais qui n’a pas la capacité d’inhiber l’enzyme COX. Non seulement ils ont découvert que cette molécule de type AINS induisait la mort cellulaire, mais ils ont également découvert que l’ajout d’inhibiteurs sélectifs de la COX n’augmentait pas la mort cellulaire, démontrant que l’inhibition de l’enzyme COX n’est pas nécessaire pour induire des dommages aux cellules épithéliales pendant C. difficile l’infection et que, au lieu de cela, ces dommages se produisent par des effets hors cible des AINS.

Pour tester le rôle des effets hors cible pendant C. difficile infection, les chercheurs ont utilisé des souris prétraitées soit avec de l’indométhacine, soit avec la molécule précurseur des AINS. Lorsqu’il est exposé à C. difficileles deux groupes de souris ont montré une augmentation égale de la gravité de la maladie et de la mortalité par rapport aux souris témoins non traitées infectées par C. difficile seul. Les chercheurs ont également observé un effet similaire chez les souris qui ont été prétraitées avec l’aspirine AINS. Pour mieux définir les mécanismes spécifiques à l’origine de ces effets hors cible des AINS, les chercheurs ont examiné les fonctions mitochondriales dans les cellules épithéliales du côlon in vitro et chez la souris. Ils ont observé que la combinaison d’AINS et de C. difficile les toxines ont augmenté les dommages aux mitochondries des cellules épithéliales du côlon et ont perturbé plusieurs fonctions mitochondriales importantes.

Notre travail démontre en outre l’importance clinique des AINS chez les patients atteints de Différence C. l’infection et met en lumière pourquoi la combinaison de ces deux peut être si préjudiciable. Nos découvertes mécanistes sont un point de départ pour d’autres recherches visant à comprendre l’impact des fonctions mitochondriales au cours de Différence C. infection. Ces données pourraient également informer comment le découplage mitochondrial médié par les AINS affecte d’autres maladies, telles que les petites lésions intestinales, les MII et le cancer colorectal.

Joseph P. Zackular, PhD, auteur principal, chercheur et professeur adjoint de pathologie et de médecine de laboratoire à l’hôpital pour enfants de Philadelphie