Inhibiteurs de PCSK9 pour COVID sévère ? Avantage des signaux d’essai pilote

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Les inhibiteurs de PCSK9 sont peut-être mieux connus pour leurs puissants effets anti-LDL, mais sont moins appréciés en tant qu’agents anti-inflammatoires ayant un potentiel au-delà de la santé cardiovasculaire.

Dans un petit essai pilote, par exemple, les patients hospitalisés avec un COVID-19 sévère qui ont reçu une seule injection d’inhibiteur de PCSK9 sont devenus moins malades et plus susceptibles de survivre que ceux qui ont reçu un placebo. Leur risque de décès ou d’intubation à 30 jours a diminué de manière significative, tout comme leurs niveaux de la cytokine inflammatoire interleukine 6 (IL-6).

En effet, les gains de survie dans le groupe inhibiteur de PCSK9 étaient les plus importants chez les patients présentant des concentrations initiales plus élevées d’IL-6. Bien que l’essai n’ait pas été alimenté par des résultats cliniques, il suggère que l’efficacité des médicaments dans le COVID-19 suit l’intensité de l’inflammation, propose un rapport publié le 16 janvier dans le Journal de l’American College of Cardiology.

Par conséquent, “l’inhibition de PCSK9 peut représenter une nouvelle voie thérapeutique en plus des approches thérapeutiques actuellement recommandées pour le COVID-19 sévère”, concluent les auteurs, dirigés par Eliano P. Navarese, MD, PhD, Université Nicolaus Copernicus, Bydgoszcz, Pologne.

Inhibiteurs de PCSK9 comme anti-inflammatoires

Bien que l’étude ait été petite et n’ait généré que des hypothèses, le fait que les résultats pour les patients traités activement étaient proportionnels aux niveaux de base d’IL-6 “suggère fortement que l’inhibition de PCSK9 peut directement moduler l’inflammation dans COVID-19”, fait valoir un accompagnement éditorial le rapport.

L’étude s’ajoute à « notre arsenal clinique contre le COVID-19 » et met probablement en lumière les « mécanismes par lesquels l’inhibition de PCSK9 module à la fois le métabolisme et l’inflammation des lipoprotéines », écrivent Sascha N. Goonewardena, MD, Université du Michigan, Ann Arbor et Robert S. Rosenson, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York.

Les résultats sont cohérents avec les preuves antérieures selon lesquelles les médicaments sont anti-inflammatoires au moins en partie en raison de leur interférence avec les voies inflammatoires déclenchées par PCSK9 et médiées par l’IL-6, comme décrit par Navarese et ses collègues.

En effet, écrivent-ils, les inhibiteurs de PCSK9 peuvent améliorer les résultats du COVID principalement par des mécanismes non liés à l’expression des récepteurs LDL, “y compris l’inhibition directe de l’inflammation déclenchée par PCSK9”.

Si c’est vrai, observent les auteurs, cela pourrait expliquer ” pourquoi les résultats positifs de la présente étude n’ont pas été observés de manière cohérente dans les essais impliquant d’autres agents hypolipémiantscomme les statines. » Ces médicaments sont bien connus pour diminuer les niveaux de la protéine C-réactive (CRP), biomarqueur inflammatoire.

Chez les patients atteints d’une maladie coronarienne stable, chez qui l’inflammation est généralement suivie en mesurant la CRP, “il n’a pas été démontré que les inhibiteurs de PCSK9 ont un effet anti-inflammatoire”, a expliqué Rosenson pour le lecoeur.org | Medscape Cardiologie.

Mais les patients de l’étude actuelle atteints de COVID-19 aigu et sévère, une “insulte inflammatoire profonde” avec régulation à la hausse de l’IL-6, étaient “une bonne population” pour évaluer les effets anti-inflammatoires potentiels des médicaments, a déclaré Rosenson dans une interview. Les résultats “sont assez alléchants mais nécessitent une corroboration dans un essai plus large”.

Une injection unique

Les IMPACT-SIRIO 5 l’essai a porté sur 60 adultes hospitalisés avec un COVID-19 sévère et une IL-6 élevée dans quatre centres en Pologne. Les patients avec d’autres infections actives connues ont été exclus.

Ils ont été répartis au hasard en double aveugle pour recevoir une injection de 140 mg de évolocumab (Repatha) ou un placebo. Les 2 groupes étaient similaires en ce qui concerne la démographie, l’indice de masse corporelle, le temps écoulé depuis l’apparition des symptômes et les traitements pour gérer le COVID-19 et ses complications.

Les taux de décès ou de nécessité d’intubation à 30 jours, le critère d’évaluation principal, étaient de 23,3 % dans le groupe inhibiteur de PCSK9 et de 53,3 % pour les témoins, soit une différence de risque de 30 % (IC à 95 % -53,4 % à -6,6 %). Les durées médianes de l’oxygénothérapie étaient significativement différentes à 13 jours et 20 jours, respectivement, indique le rapport.

Les taux sériques d’IL-6 ont encore chuté sur 30 jours dans le groupe inhibiteur de PCSK9 (-56 % contre -21 % chez les témoins). Une baisse de plus de 90 % a été observée chez 60 % des patients du groupe inhibiteur de PCSK9 et chez 27 % des témoins.

Le séjour moyen à l’hôpital était plus court pour ceux recevant l’inhibiteur de PCSK9 par rapport au placebo, 16 jours contre 22 jours, et leur mortalité à 30 jours était numériquement inférieure, 16 % contre 33,3 %.

Les niveaux initiaux d’IL-6 des patients supérieurs à la médiane, selon le rapport, avaient une mortalité plus faible avec l’inhibiteur de PCSK9 par rapport au placebo : différence de risque de -37,5 % (IC à 95 % -68,2 % à -6,70 %).

Un essai plus vaste pour corroborer ces résultats inclurait potentiellement des patients similaires hospitalisés avec COVID-19 avec des preuves reproductibles d’une tempête de cytokines en cours, comme des niveaux élevés d’IL-6, qui seraient affectés soit à un inhibiteur de PCSK9, soit à un placebo, a proposé Rosenson.

Bien que le critère d’évaluation principal actuel qui combine la mortalité et l’intubation soit “raisonnable” pour un petit essai pilote, a-t-il déclaré, si les chercheurs se lancent dans une étude plus vaste, “ils voudront examiner ces événements séparément”.

Navarese révèle avoir reçu des honoraires de conférencier et de conseil d’Amgen, Sanofi-Regeneron, Bayer ; et des subventions d’Abbott. Les divulgations pour les autres auteurs sont dans le rapport. Rosenson révèle avoir reçu des fonds de recherche pour son institution d’Amgen, Arrowhead, Eli Lilly, Novartis et Regeneron; les honoraires de consultation d’Amgen, Arrowhead, CRISPR Therapeutics, Eli Lilly, Lipigon, Novartis, Precision Biosciences, Regeneron, Ultragenyx et Verve ; les frais de parole d’Amgen, Kowa et Regeneron ; et redevances de Wolters Kluwer ; et détenir des actions dans MediMergent. Goonewardena ne signale aucune relation financière pertinente.

J Am Coll Cardiol. Publié en ligne le 16 janvier 2023. Texte intégral, Éditorial

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