Excision Bio cherche à supprimer la réplication du VIH grâce à la thérapie génique CRISPR

CGTLive^™ première publication Cet article. Cette version a été légèrement modifiée.

Un remède contre le VIH-1 devient plus réalisable à mesure que les progrès se poursuivent dans la recherche en thérapie génique et que davantage d’essais ouvrent des recherches sur de nouveaux traitements potentiels. L’une de ces approches parmi les pionniers développant une nouvelle thérapie pour traiter le VIH-1 est l’EBT-101 d’Excision BioTherapeutics.

EBT-101 utilise le système CRISPR/Cas9, qui a récemment été validé publiquement avec l’approbation par la FDA de l’autotemcel exagamglogene de Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics (exa-cel [Casgevy]; Vertex Pharmaceuticals), qui utilise le même mécanisme d’édition génétique.¹

Exa-cel est une thérapie cellulaire autologue éditée avec l’utilisation de CRISPR/Cas9 avant réinfusion. EBT-101 est une thérapie d’édition génique multiplexée in vivo basée sur CRISPR qui délivre CRISPR/Cas9 et des ARN double guide via un virus adéno-associé (AAV), ciblant 3 sites du génome du VIH pour l’excision, dans le but de minimiser évasion virale.

« Après avoir parlé à certains cliniciens, ils ont réalisé que seule une poignée de personnes dans le monde ont été guéries du VIH, ils comprennent donc la nature transformatrice de la thérapie. Et nous pensons que l’essai fournira des informations importantes sur la voie à suivre vers un traitement fonctionnel potentiel pour les personnes vivant avec le VIH et répondra à un domaine où les besoins médicaux sont importants et non satisfaits. C’est vraiment passionnant que nous disposions de cette thérapie révolutionnaire pour les maladies infectieuses », a déclaré TJ Cradick, PhD, directeur scientifique d’Excision BioTherapeutics.

EBT-101 est en cours d’évaluation dans le cadre d’un essai clinique ouvert et multicentrique de phase 1/2 (NCT05144386) qui prévoit le recrutement de 9 patients de sexe masculin âgés de 18 à 60 ans présentant une infection chronique documentée par le VIH-1. Les participants doivent être sous suppression stable du VIH via un traitement antirétroviral (ART) avec un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 500 cellules/mcL pendant au moins 1 an et de faibles titres d’anticorps neutralisants anti-AAV9. Les patients doivent peser entre 45 et 90 kg (inclus) et être vaccinés contre Neisseria méningitidis et SRAS-CoV-2.

Patients présentant une résistance aux médicaments à 2 classes ou plus de TAR au cours des 5 dernières années, avec plus d’un changement du TAR dû à un échec virologique au cours des 2 dernières années, recevant un TAR injectable à action prolongée et qui ont des anticorps neutralisants anti-AAV9 un titre supérieur à 1:20 sera exclu de l’étude. Patients ayant des antécédents de démence liée au VIH ou de maladie cardiaque liée au VIH, de maladie rénale liée au VIH avec fonction rénale anormale ou d’infections opportunistes liées au VIH au cours des 2 dernières années seront également exclues. Des critères d’exclusion supplémentaires concernent les traitements antérieurs et l’état de santé.

Les participants reçoivent 7 jours d’immunosuppression avec de la dexaméthasone commençant 24 heures avant l’administration intraveineuse (IV) d’EBT-101 de 1 des 3 niveaux de dose, en fonction de leur cohorte. Ils seront suivis jusqu’à 48 semaines après le traitement et seront évalués pour une suppression virale soutenue hors TAR lors d’une interruption de traitement analytique commençant à la semaine 12, avec des évaluations hebdomadaires des événements indésirables, du rebond viral du VIH et des modifications du nombre de lymphocytes T CD4+. . D’autres mesures de biodistribution, de pharmacodynamique et d’efficacité seront également évaluées.

L’étude se déroule sur plusieurs sites aux États-Unis et devrait s’achever en mars 2025. Les participants seront également inscrits dans une étude de suivi à long terme (NCT05143307), qui les suivra jusqu’à 15 ans.

Le procès a administré son premier patient en septembre 2022 et a obtenu désignation accélérée par la FDA en juillet 2023.^2,3 Les données les plus récentes de l’essai, sur les 3 premiers patients traités, ont été publiées en octobre 2023 lors de la réunion de la Société européenne de thérapie génique et cellulaire (ESGCT).⁴

Ces participants, traités dans la cohorte A au premier niveau de dose, n’ont présenté aucun effet indésirable (EI) grave ni toxicité limitant la dose. Il y a eu 4 EI légers éventuellement ou certainement liés à l’EBT-101, qui ont disparu sans intervention, et 12 EI légers. Il n’y a eu aucune réaction ou arrêt lié à la perfusion lors de l’administration IV, ni aucune toxicité médiée par le complément. Deux participants présentaient des élévations transitoires et réversibles des transaminases. L’EBT-101 était détectable dans le sang à 4 semaines chez chaque participant ayant subi une exposition périphérique. Il y a eu aucune preuve de transmission horizontale de l’excrétion du vecteur génétique dans 2 compartiments tissulaires associés à la fonction reproductrice masculine. Excision prévoit d’augmenter la dose à 3,0 x 10¹² dose vg/kg au quatrième trimestre 2023, avec plus de données à venir en 2024.

« Un obstacle majeur à la guérison du VIH est la latence virale, définie comme la persistance d’un ADN proviral intégré compétent pour la réplication. Bien que le TAR supprime efficacement la réplication virale et prévienne la progression de la maladie vers le SIDA, le traitement à long terme par TAR n’élimine pas le VIH latent et les personnes vivant avec le VIH sous TAR suppressif présentent des effets secondaires importants liés au TAR et des comorbidités et tumeurs malignes non liées au SIDA. a déclaré Rachel M. Presti, MD, PhD, professeur de médecine et directrice médicale de l’unité de recherche clinique sur les maladies infectieuses, faculté de médecine de l’université de Washington, à Saint-Louis, lors de sa présentation des données à l’ESGCT.⁴

Les références

1. La FDA approuve les premières thérapies géniques pour traiter les patients atteints de drépanocytose. Communiqué de presse. FDA. 7 décembre 2023. Consulté le 18 décembre 2023. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
2. Excision Biotherapeutics dose le premier participant à l’essai de phase 1/2 EBT-101 évaluant l’EBT-101 comme remède potentiel contre le VIH. Communiqué de presse. GlobeNewswire. 15 septembre 2022. Consulté le 18 décembre 2023. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/15/2516733/0/en/Excision-BioTherapeutics-Doses-First-Participant-in-EBT-101-Phase-1-2-Trial- Évaluation de l’EBT-101 comme remède potentiel contre le VIH.html
3. Excision BioTherapeutics reçoit la désignation accélérée de la FDA pour EBT-101, un candidat de thérapie génique basé sur CRISPR, premier de sa catégorie, pour guérir fonctionnellement le VIH-1. Communiqué de presse. Yahoo finance. 20 juillet 2023. Consulté le 18 décembre 2023. https://finance.yahoo.com/news/excision-biotherapeutics-receives-fda-fast-110000749.html
4. Presti R, Baxter J, Sivapalasingam S, Gordon J, Gordon TJ, Kennedy WP. Premier essai chez l’homme de thérapie génique systémique multiplex CRISPR-Cas9 pour la guérison fonctionnelle du VIH. Présenté au : 30e Congrès annuel de l’ESGCT ; 24-27 octobre 2023 ; Bruxelles, Belgique.