Une nouvelle thérapie génique promet de traiter les cancers liés à la fusion

Une nouvelle étude présente une méthode de traitement prometteuse pour les cancers dits liés à la fusion, qui sont actuellement souvent difficiles à guérir. Ces cancers liés à la fusion sont causés par une erreur de division cellulaire qui crée une fusion de différents gènes. Cette fusion provoque le cancer et entraîne la croissance cellulaire incontrôlée.

À l’aide des soi-disant ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9, des chercheurs de l’Université d’Aarhus ont mis au point une thérapie génique capable d’arrêter la division cellulaire dans un sous-type de cancer du sang agressif, la leucémie myéloïde aiguë (LMA).

L’étude vient d’être publiée dans la revue scientifique Leucémie. Même si l’étude se concentre sur le cancer du sang, de nombreux autres types de cancer sont également provoqués par des gènes de fusion, par exemple certains cancers du poumon et les sarcomes. Les chercheurs émettent l’hypothèse que cette technologie peut devenir une plate-forme technologique pour des types spécifiques de cancer provoqués par des gènes de fusion.

Un changement de paradigme dans le traitement du cancer

Jusqu’à présent, cette thérapie génique a été réalisée en laboratoire sur des lignées cellulaires et des souris. Mais les résultats sont une étape importante vers le développement d’une nouvelle forme de traitement basée sur le ciblage des moteurs de la maladie, explique le professeur agrégé Maja Ludvigsen du département de médecine clinique de l’université d’Aarhus, qui est l’un des auteurs de l’étude.

En bref, les chercheurs ont réussi à couper des gènes qui, dans les cancers de fusion, sont fusionnés de manière incorrecte et qui envoient un signal fatal aux cellules pour qu’elles commencent à se diviser de manière incontrôlable. Lorsque le gène de fusion a été coupé, les cellules cancéreuses cessent de se diviser.

Dans cette étude, les chercheurs ont appliqué ce traitement à des cellules en laboratoire en ouvrant la membrane cellulaire à l’électricité, une méthode de laboratoire reconnue qui permet aux substances de traverser la membrane cellulaire. De cette manière, les «ciseaux» – l’enzyme Cas9 – peuvent cibler le gène avec des guides constitués d’ARN (guideRNAs).

“Vous pouvez utiliser cette méthode en laboratoire, mais pas chez les patients. Nous devons étudier comment nous pouvons introduire à la fois des ciseaux et des ARN guides dans les cellules cancéreuses”, explique Maja Ludvigsen, qui ajoute que les auteurs travaillent déjà sur l’utilisation de particules de graisse comme une méthode de livraison dans une étude parallèle. Cette méthode a très bien fonctionné comme stratégie de délivrance avec le vaccin à ARNm contre le Covid 19.

Jusqu’à présent, les chercheurs ont inséré des lignées cellulaires cancéreuses dans les flancs de souris. Les lignées cellulaires non traitées se sont développées en grosses tumeurs, tandis que les cellules traitées, qui avaient été exposées à la thérapie génique avant d’être insérées dans les souris, ont entraîné des tumeurs beaucoup plus petites ou pas du tout.

Notre thérapie génique semble être extrêmement efficace en laboratoire. Nous ne savons pas si nous pouvons rendre la thérapie suffisamment efficace pour cibler toutes les cellules cancéreuses. Mais il existe une hypothèse dans le domaine de la recherche sur le cancer selon laquelle, si vous pouvez cibler la majorité des cellules cancéreuses avec un traitement, le système immunitaire s’occupera du reste.”

Maja Ludvigsen, professeure associée, Département de médecine clinique, Université d’Aarhus

La prochaine tâche consistera à démontrer que le traitement avec la méthode d’administration la plus optimale fonctionne également chez les souris atteintes du sous-type spécifique de leucémie induit par la fusion.

Les chercheurs visent également à examiner si cette stratégie de traitement pourrait être une nouvelle et meilleure option de traitement pour d’autres cancers liés à la fusion. Mais il reste encore du chemin à parcourir. Par exemple, les chercheurs ne connaissent pas encore les effets secondaires potentiels de cette thérapie génique.

“L’un des défis est que si nous coupons l’ADN dans une cellule cancéreuse où le chromosome est placé de manière incorrecte, nous couperons également le même chromosome dans d’autres cellules saines. Puisque le gène de fusion n’est pas présent dans les cellules saines, notre La théorie est que les cellules saines peuvent réparer elles-mêmes leur ADN, mais nous devons naturellement examiner cela de plus près », explique Maja Ludvigsen.

L’espoir d’un traitement plus efficace

Les résultats créés en collaboration entre des chercheurs du Département de médecine clinique et du Département de biomédecine de l’Université d’Aarhus représentent une étape importante vers la compréhension et le traitement des cancers liés à la fusion.

“C’est encore au stade de la recherche translationnelle, mais c’est une percée parce que nous avons réussi à utiliser la technologie CRISPR/Cas9 comme traitement cible pour le gène de fusion spécifique qui est à l’origine du cancer”, déclare Maja Ludvigsen, qui espère des essais cliniques avec cette forme de traitement peut commencer dans les cinq ans.

“Même s’il reste encore beaucoup de travail à faire, les résultats laissent espérer un traitement efficace pour les patients qui avaient jusqu’à présent peu d’opportunités. J’espère qu’à l’avenir, nous pourrons introduire une approche plus douce et traitement plus efficace sans effets secondaires graves », déclare Maja Ludvigsen.

Faits : Qu’est-ce que le cancer de fusion ?

• Le cancer survient lorsque les cellules commencent à se diviser de manière incontrôlable quelque part dans le corps. L’une des raisons à cela est ce qu’on appelle les gènes de fusion.

• Dans le cancer de fusion, les gènes fusionnent de manière incorrecte lors de la division cellulaire. De plus, les gènes de fusion signalent aux cellules de se diviser de manière incontrôlée et intensive, entraînant ainsi la maladie.

• Dans le cancer du poumon, la leucémie et les sarcomes des tissus mous sont tous des exemples de cancers avec des sous-types liés à la fusion.

• Il existe également d’autres types de cancer qui ne sont pas causés par des gènes de fusion, mais plutôt par d’autres anomalies génétiques, notamment des mutations génétiques.

Derrière les résultats de la recherche

• L’étude est une recherche translationnelle – in vitro des études sur des lignées cellulaires humaines et des cellules de patients, ainsi que en direct Chez la souris.
• Partenaires : Christian Kanstrup Holm (Département de biomédecine, AU), Yonglun Luo (Département de biomédecine, AU et Steno Diabetes Center, AUH), Magnus Stougaard (Département de médecine clinique – Pathologie, AU et AUH, maintenant le cluster danois des sciences de la vie) , Rasmus O. Bak (Département de biomédecine, AU), Marie Bill (Département d’hématologie, AUH), Peter Hokland (anciennement Département de médecine clinique – Hématologie, AU et AUH), Mette Nyegaard (anciennement Département de biomédecine, AU, maintenant Département des sciences et technologies de la santé, AAU) et Boe Sorensen (Département de médecine clinique – Département de biochimie clinique, AU et AUH)
• Financement externe : AUFF NOVA (Université d’Aarhus), Karen Elise Jensen’s Foundation, la Société danoise du cancer et la Fondation de recherche en sciences de la santé de la région du Danemark central