Une étude examine l’étiologie génétique partagée des maladies chroniques et établit un lien entre la longueur des télomères des leucocytes et le risque d’insuffisance cardiaque

Dans un article récent publié sur medRxiv* serveur, les chercheurs ont réalisé une étude de cohorte prospective pour étudier l’étiologie génétique partagée entre les maladies chroniques, telles que les maladies cardiovasculaires (MCV), l’asthme, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque (IC) et si la longueur des télomères leucocytaires (LTL ), un biomarqueur du vieillissement biologique, a modifié ces relations.

*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

Ils ont effectué toutes les analyses de l’étude sur les données cliniques et génétiques d’une cohorte de 404 883 participants européens de la biobanque du Royaume-Uni (UK).

Arrière-plan

Dans les populations européennes, des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont identifié 12 variants alléliques significatifs associés au risque d’IC, ce qui favorise fortement l’idée que l’IC est une conséquence en aval de diverses maladies cardiovasculaires. Des études récentes ont également impliqué la susceptibilité génétique à l’IC avec l’âge chronologique, les cancers et d’autres états inflammatoires, par exemple la PR.

Les répétitions hexamériques (TTAGGG)n aux extrémités des chromosomes linéaires sont des LTL qui protègent l’ADN génomique de la dégradation après chaque cycle mitotique. Un composant de LTL reflète les expositions environnementales qui endommagent l’ADN des cellules souches hématopoïétiques et leurs dérivés, tandis que l’autre reflète les voies liées au vieillissement biologique.

Une LTL phénotypique plus longue est un biomarqueur de la diminution des facteurs de stress environnementaux et du vieillissement biologique au cours de la vie, qui, à leur tour, ont été impliqués dans un risque réduit d’IC, de MCV et de maladies coronariennes (CAD).

Des études récentes ont également associé les LTL à des cancers et à d’autres affections inflammatoires. Il existe clairement un manque de connaissances concernant les processus biologiques régissant la susceptibilité génétique partagée à l’IC et aux maladies chroniques et le rôle précis du LTL dans ces processus.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé une approche en plusieurs étapes pour explorer les associations entre la susceptibilité génétique aux maladies chroniques, le LTL et le risque d’IC ​​dans les données de la biobanque britannique de 404 883 participants européens, dont 9 989 étaient des cas incidents d’IC, comme observé à travers le Suivi de 12,3 ans.

À cette fin, ils ont d’abord utilisé la régression multivariable de Cox pour évaluer de manière prospective les associations entre 24 scores de risque polygénique (PRS) liés au cancer, à l’inflammation et aux maladies cardiovasculaires et le risque futur d’IC.

Ensuite, l’équipe a utilisé la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) pour étudier comment les PRS identifiés interagissaient avec les LTL mesurés pour modifier le risque d’IC. Ils ont ensuite analysé les PRS montrant des interactions multiplicatives avec LTL, stratifiées par quartiles de LTL.

De plus, ils ont évalué les associations mesurées entre LTL et 24 PRS pour déterminer les résultats qui se chevauchent qualitativement avec les analyses PRS-HF. Enfin, les chercheurs ont recherché des preuves de l’effet d’une LTL altérée (reflétant le processus de vieillissement) sur des PRS significatives de risque d’IC. Les analyses de médiation les ont aidés à estimer les PRS agissant indirectement via LTL.

Résultats

Les chercheurs ont identifié neuf PRS associés au risque d’IC, y compris ceux de diverses maladies cardiovasculaires, de la polyarthrite rhumatoïde et de l’asthme, de manière dose-dépendante. Une susceptibilité génétique accrue à l’asthme était nettement associée à un risque accru d’IC ​​(P=1,8E-08).

En accord avec les analyses précédentes, ils ont également trouvé des preuves que des LTL phénotypiques plus longs médiaient et renforçaient l’association positive entre la susceptibilité génétique de l’asthme et le risque d’IC ​​indépendamment des PRS. Ils ont attribué son rôle de modificateur d’effet aux composants LTL déterminés par l’environnement (et non aux composants génétiques). Ainsi, les études futures devraient intégrer les données LTL et génétiques dans les analyses de stratification des risques.

Curieusement, le PRS de l’asthme présentait une interaction super-multiplicative avec le LTL même si le LTL phénotypique était inversement associé à l’IC. Cependant, le LTL était à l’origine de 1,13 % de l’effet total du PRS de l’asthme sur le risque d’insuffisance cardiaque.

Néanmoins, les résultats de l’étude rétablissent la notion qu’il existe un lien entre les maladies pulmonaires, la fonction cardiaque et l’inflammation. Les études futures devraient élucider les mécanismes moléculaires par lesquels LTL exerce ses effets et la nature des interactions biologiques entre les PRS et les composants LTL.

En outre, les auteurs ont noté un chevauchement significatif entre les PRS pour l’asthme, les MCV, la CAD, l’AVC ischémique (ISS) et les associations identifiées dans les analyses PRS-HF, indiquant des associations potentielles entre la susceptibilité génétique aux maladies cardiovasculaires et pulmonaires, le LTL phénotypique et les futures Risque HF.

conclusion

Pour résumer, les chercheurs ont découvert une sous-population à haut risque d’insuffisance cardiaque comprenant des personnes avec une LTL plus longue et une susceptibilité génétique accrue à l’asthme.

L’étude a également mis en évidence que les maladies respiratoires non malignes et les LTL agissent comme des modificateurs d’effet dans la pathogenèse de l’IC, une conséquence mortelle en aval du dysfonctionnement cardiaque avec un taux de mortalité aussi élevé que certains cancers.

Ainsi, les études futures devraient étudier plus avant le rôle du LTL et de la génétique dans les futures analyses de stratification des risques d’IC.

*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.