Un nouveau vaccin à ARN auto-amplifié confère une protection durable contre le COVID-19 et réduit l’excrétion virale dans une étude sur les primates

Dans une récente étude publiée dans la revue Pathogènes PLOSdes chercheurs aux États-Unis ont évalué un nouveau vaccin à acide ribonucléique (ARN) réplicon auto-amplificateur contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) en utilisant des macaques à queue de cochon atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

La morbidité et la mortalité sans précédent causées par la pandémie de COVID-19 ont conduit au développement rapide de vaccins contre le SRAS-CoV-2. Malgré une couverture vaccinale étendue, le fardeau sanitaire du COVID-19 continue de croître en raison de l’émergence continue de variantes préoccupantes (COV) du SRAS-CoV-2 de plus en plus transmissibles et immuno-évasives et du déclin de l’immunité humorale acquise grâce aux vaccins contre le COVID-19 ou infections antérieures par le SARS-CoV-2. Par conséquent, de nouvelles thérapies sont nécessaires pour élargir le paysage thérapeutique du COVID-19.

Étude: Un vaccin à ARN réplicon peut induire une immunité protectrice durable contre le SRAS-CoV-2 chez les primates non humains après la diminution des anticorps neutralisants. Crédit d’image : NIAID

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’efficacité d’un nouveau vaccin COVID-19 à ARN réplicon auto-amplifié (ARNp) chez les primates non humains.

L’équipe a enquêté sur la protection immunitaire conférée par un vaccin à acide ribonucléique (repRNA) réplicon extrait du virus α codant pour la glycoprotéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 (repRNA-CoV2S) chez les macaques à queue de cochon vaccinés lors de la neutralisation des réponses d’anticorps (nAb) étaient à leur apogée et après avoir décliné. L’équipe a évalué la dose minimale, le volume de livraison et l’intervalle de dosage qui fonctionneraient très probablement chez les humains. Une stratégie de désescalade de dose a été utilisée, dans laquelle l’inscription des individus était échelonnée afin que les données obtenues pour une cohorte d’étude puissent être utilisées pour aider à décider du schéma de vaccination pour le prochain groupe d’individus.

Les réponses immunologiques parmi le groupe de dose de 50,0 μg ont été comparées à celles d’un autre groupe de primates non humains vaccinés ayant reçu un rappel avec des doses de 25,0 μg, administrées sur un intervalle de 20,0 semaines. En outre, l’amorçage et le rappel avec une dose de vaccin de 5,0 μg, administrée à un intervalle de six semaines, ont été étudiés. Les réponses des anticorps de liaison à protection croisée (bAb) contre les protéines S des VoC du SRAS-CoV-2 ont été mesurées à l’aide d’essais immuno-enzymatiques (ELISA). Les titres de nAb ont été mesurés à l’aide du test de neutralisation par réduction de plaque à 80,0 % (PRNT₈₀).

Les réponses sérologiques des lymphocytes T sécrétant de l’interféron gamma anti-S (IFN-γ) ont été mesurées en effectuant des tests ELISPOT en utilisant des isolats de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). La charge virale a été mesurée à l’aide d’échantillons d’écouvillonnage nasal, obtenus aux jours 1,0, 3,0, 5,0 et 7,0 ; en utilisant des échantillons de lavage alvéolaire bronchique (LBA) obtenus aux jours 3,0, 5,0 et 7,0 ; et des échantillons de tissus pulmonaires obtenus au jour 7,0 après le défi SARS-CoV-2. Les niveaux d’ARN du SRAS-CoV-2 sous-génomiques ont été déterminés à l’aide de la réaction quantitative en chaîne de transcription inverse-polymérase (qRT-PCR).

Résultats

Le vaccin repRNA auto-amplifié a induit de fortes réponses bAb et nAb contre la souche homologue SARS-CoV-2. De plus, l’équipe a observé de larges bAb contre la souche ancestrale et plusieurs COV, alors que les titres de nAb ont été observés principalement contre la souche ancestrale Wuhan-Hu-1. Malgré la réduction des titres de nAb à des niveaux négligeables dans les sept mois suivant la vaccination, des titres de bAb soutenus et des réponses de rappel anamnestiques rapides ont été observés, ce qui pourrait assurer la protection immunitaire contre l’infection par le SRAS-CoV-2 et les maladies pulmonaires après la provocation virale.

Les découvertes ont indiqué que la mémoire immunisée protectrice à la vaccination SARS-CoV-2 persiste, et les réponses immunologiques rapides de rappel pourraient se protéger contre SARS-CoV-2, même faute des titres détectables de nAb. L’équipe a mis en évidence une multiplication réduite du SRAS-CoV-2 et des changements pathologiques moins graves parmi les organes respiratoires, une réduction de l’excrétion du SRAS-CoV-2 dans les cavités nasales et une réduction des niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans les tissus pulmonaires.

Divers dosages de vaccins et différents schémas de vaccination pourraient protéger les primates contre l’infection par le SRAS-CoV-2. De plus, quelques macaques ont été protégés même en l’absence d’anticorps neutralisants au moment de l’infection par le SRAS-CoV-2. Par conséquent, même lorsque les titres de nAb détectables manquaient lors de l’exposition au SRAS-CoV-2, d’autres voies immunologiques pourraient réguler les niveaux d’immunité, y compris les lymphocytes T et les anticorps de liaison.

Une dose de 250,0 μg du vaccin a provoqué des réponses immunologiques robustes après une seule vaccination. La posologie a été utilisée initialement pour évaluer l’immunogénicité et l’innocuité du vaccin à la dose la plus élevée possible. Une seule dose de rappel de 25,0 μg a suscité des anticorps d’immunoglobuline G (IgG) anti-SRAS-CoV-2 S six semaines après la vaccination qui conféraient une protection immunitaire humorale similaire chez les macaques à deux doses de 50,0 μg administrées à 28,0 jours d’intervalle. Les titres d’Ab après une dose de vaccin ont continué d’augmenter de sorte que l’administration d’une dose de rappel dans les quatre semaines suivant la dose initiale pourrait ne pas fournir d’avantages immunitaires supplémentaires.

Un intervalle de dosage plus long entre les vaccinations primaires et de rappel pourrait induire des réponses immunologiques plus robustes. De plus, des anticorps de liaison à protection croisée ont été observés contre les protéines S des COV du SRAS-CoV-2 tels que les COV Alpha, les COV bêta, les COV Delta, les COV Omicron BA.2, les COV BA.5 et les COV BQ.1.1, mais pas contre les COV Omicron BA.4/5 et Omicron BQ.1.1, chez les macaques après primovaccination. De plus, les titres d’IgG mesurés deux semaines après la dose de 5,0 μg d’amorçage et de rappel ont donné des titres d’IgG comparables.

La dose de 25,0 μg a induit de manière adéquate des réponses lymphocytaires T maximales, et la vaccination de rappel améliore les réponses lymphocytaires T ; cependant, la dose de 5,0 μg pourrait être inférieure au seuil requis pour induire de manière significative des lymphocytes T dans le sang périphérique. L’analyse a montré que la dose de 5,0 μg est sous-optimale pour induire des réponses nAb, et un intervalle plus long entre les vaccinations primaires et de rappel conférerait une protection immunitaire plus durable et plus robuste.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que parmi les primates non humains, le vaccin repRNA pouvait conférer une protection immunitaire à long terme contre le SRAS-CoV-2, même en présence de réponses nAb négligeables.