Nouvel outil pour prévoir quelles variantes du SRAS-CoV-2 pourraient échapper à notre immunité

Dans un article récent publié dans la revue Natureles chercheurs ont développé EVEscapeun outil permettant de prévoir quelles souches du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) ont le plus grand potentiel d’échapper à l’immunité de l’hôte.

Étude: Apprendre des données prépandémiques pour prévoir l’évasion virale. Crédit image : NAID et EVEscape

Arrière-plan

Notamment, trois facteurs déterminent le potentiel d’évasion immunitaire d’une variante virale : une mutation favorisant la forme physique du virus, perturbant la liaison des anticorps et se produisant dans une région accessible aux anticorps neutralisants.

Cependant, étant donné que les virus à potentiel pandémique (par exemple, le SRAS-CoV-2) mutent rapidement, tester toutes leurs variantes au fur et à mesure de leur apparition est fastidieux, même sans tenir compte des effets potentiels de toutes les mutations sur leurs souches en circulation.

Néanmoins, l’évolution virale, qui donne lieu à des mutations d’échappement des anticorps, affecte les taux de réinfection d’un virus et la durée de l’efficacité du vaccin. Ainsi, la détection rapide des variantes virales présentant un potentiel d’évasion immunitaire est cruciale pour développer des vaccins et des traitements qui les combattent efficacement.

Mécanisme de travail EVScape

EVscape a utilisé une méthode appelée EVE20 pour prédire les effets des mutations de substitution des protéines virales sur leur aptitude, c’est-à-dire leur capacité soutenue à se répliquer au sein de l’hôte et à provoquer une infection.

Pour ce faire, EVE20 a appris les contraintes liées à différents aspects de la fonction des protéines virales, tels que l’expression des protéines, leur repliement et la liaison aux récepteurs de l’hôte, qui régissent l’intégrité structurelle et la fonctionnalité de toutes les protéines virales immunogènes (antigènes), par exemple le pic du SRAS-CoV-2. (S) glycoprotéine trimère. Il a également pris en compte les dépendances entre diverses positions (épistasie) pour capturer les effets des mutations au milieu d’une diversification progressive du fond de souche virale par rapport à la souche ancestrale. Exceptionnellement, EVEscape a capturé l’épistasie pertinente et prédit l’aptitude des mutants pour toutes les souches virales.

De plus, EVEscape a corrigé les faiblesses des méthodes expérimentales précédentes, par exemple les tests de pseudovirus et les analyses mutationnelles approfondies (DMS), avec une capacité limitée de prédiction précoce de l’évasion immunitaire. Ainsi, lorsque les chercheurs ont évalué les performances d’EVE20 entre des répétitions expérimentales (pour le virus de l’immunodéficience humaine [HIV]grippe et SARS-CoV-2) en utilisant la corrélation de Spearman (ρ) et l’a comparée aux données des expériences DMS, ses prédictions sont modérément corrélées aux données DMS, avec des valeurs ρ de 0,45 et 0,26 pour l’expression des protéines et la liaison au récepteur de l’hôte, respectivement .

Le deuxième composant d’EVscape, appelé accessibilité aux anticorps, a identifié des sites de liaison potentiels aux anticorps. Il a calculé l’accessibilité de chaque résidu d’acide aminé, c’est-à-dire la probabilité que les anticorps reconnaissent une protéine virale mutée, en utilisant ses contacts de résidus d’acides aminés pondérés négativement à travers des structures tridimensionnelles expliquant la saillie du noyau et la flexibilité conformationnelle.

En outre, EVScape a calculé la dissimilarité, c’est-à-dire la capacité de la protéine virale mutée à perturber la liaison des anticorps polyclonaux, en utilisant des variations d’hydrophobicité et de charge, qui affectent les interactions protéine-protéine et constitue une autre mesure efficace de corrélation avec l’évasion intra-site mesurée expérimentalement. .

EVScape a prédit très tôt les variations de la pandémie

Les chercheurs ont formé EVScape sur des données pré-pandémiques, puis ont testé sa capacité à faire des prédictions précoces sur l’évasion immunitaire avant que ces mutations d’évasion ne se produisent.

Dans l’ensemble du S, les scores d’EVEscape étaient biaisés en faveur du motif de liaison au récepteur du domaine de liaison au récepteur (RBD) et du supersite neutralisant dans le domaine N-terminal (NTD), ce qui implique qu’il a identifié les domaines les plus immunogènes des antigènes viraux sans préalable. connaissance de tout épitope d’anticorps.

Précision EVScape par rapport aux méthodes expérimentales

Bien qu’il ait été formé sur des séquences historiques du génome viral, EVEscape était aussi précis que les dernières analyses DMS pour anticiper la variation pandémique (50 % contre 46 %), même en considérant le décile supérieur de prédiction.

Adaptations d’EVEscape

Les chercheurs ont remplacé le composant de condition physique EVE par TranceptEVE, un modèle de langage à grande protéine (LLM), doté d’une capacité remarquable à prédire les effets des mutations, y compris les insertions et les délétions (indels) sur l’évasion immunitaire du SRAS-CoV-2 S.

Ce modèle a capturé les indels les plus fréquents sur le site 144 et dans le décile supérieur des prédictions indel aléatoires et pandémiques. Ils ont recyclé les modèles EVE en ajoutant 11 millions de nouvelles séquences, et même ce modèle a capturé les changements épistatiques entre les souches Wuhan et BA.2.

Prédictions EVEscape pour les pandémies potentielles. Les scores EVEscape maximaux du site pour la protéine de fusion du virus Nipah (à gauche) et la glycoprotéine (à droite) représentent des régions de scores EVEscape élevés. Mutations d’évasion connues avec preuves expérimentales (on sait peu de choses sur ce virus peu étudié au potentiel pandémique) sont mis en évidence par des sphères.

Prévision des contraintes

De plus, EVEscape a identifié des prédictions de mutations d’échappement au niveau de la souche pour le SRAS-CoV-2 avec une précision constante et élevée. Les scores EVEscape étaient plus élevés pour les variantes plus récentes, reflétant leur propension accrue à l’évasion immunitaire ; en conséquence, les scores de Delta et d’Omicron se situaient dans les 1 % supérieurs par rapport aux pools de variantes avec des combinaisons aléatoires de mutations.

Dans l’ensemble, EVEscape pourrait classer les souches émergentes en fonction de leur potentiel d’évasion, en mettant en évidence les variantes virales les plus préoccupantes dès le début pour une caractérisation expérimentale et une incorporation dans les rappels vaccinaux.

Conclusions

Pour conclure, EVScape a combiné un modèle génératif approfondi formé sur les séquences historiques (pré-pandémiques) du SRAS-CoV-2 (des sarbécovirus aux coronavirus saisonniers) avec des informations structurelles et biophysiques pour prédire la probabilité d’évasion immunitaire pour des mutations invisibles ou à venir. toutes les protéines antigéniques virales, par exemple la pointe (S) du SRAS-CoV-2, qui, à leur tour, pourraient faciliter la conception rapide d’un vaccin et d’un traitement. De plus, elle ne s’est pas appuyée sur le séquençage pandémique récent ni sur les anticorps (ou sérums), devenus disponibles lorsque de nombreuses personnes ont été infectées ou ont été vaccinées.

De plus, il s’est adapté à plusieurs virus ; ainsi, les chercheurs pourraient valider son utilisation pour le VIH, la grippe, le SRAS-CoV-2 et certains virus peu étudiés ayant un potentiel pandémique, par exemple Nipah et Lassa. Cependant, selon les chercheurs, EVScape sera mieux exploité en synergie avec des expériences qui mesurent l’évasion immunitaire et lorsqu’il sera formé sur des données de surveillance pandémique améliorées dès qu’elles seront disponibles.