Un vaccin révolutionnaire entraîne le système immunitaire, étape par étape, à combattre le VIH

La stratégie de vaccination séquentielle pour obtenir un vaccin efficace contre le virus VIH donne ses premiers résultats. C. Le groupe Science publie simultanément quatre articles (deux dans la revue ‘Science‘, un dans ‘Immunologie scientifique‘et un autre dans’Médecine translationnelle scientifique) … qui comprennent des progrès dans la conception d’une classe de vaccins contre le VIH qui pourraient offrir une large protection contre le virus.

“Le développement d’un vaccin préventif contre l’infection par le VIH est l’une des grandes questions en suspens dans la recherche sur le VIH et, malheureusement, jusqu’à présent, c’est une histoire d’échecs”, a déclaré José Alcami, directeur de l’unité d’immunopathologie du SIDA de l’Institut de santé Carlos III.

Alors que l’épidémie de VIH entre dans sa cinquième décennie, les scientifiques ont investi du temps et des ressources dans le développement de vaccins contre le virus, mais avec peu de succès. Une solution proposée implique un processus appelé ciblage de la lignée germinale, dans lequel une série de protéines dirigées par le système immunitaire (immunogènes) sont utilisées pour guider et « préparer » les jeunes cellules B à mesure qu’elles mûrissent dans des sites appelés centres germinaux. L’objectif est ainsi d’inciter les cellules à produisent des anticorps largement neutralisants contre le VIH, capables de reconnaître de nombreux types de VIH et de bloquer son entrée dans les cellules saines.

L’objectif d’un vaccin préventif est d’induire la production d’anticorps neutralisants qui bloquent l’infection virale. Ceci, souligne Alcami, «Il est obtenu grâce à des antigènes qui incluent des protéines de surface du virus, qui interagissent avec les récepteurs cellulaires.. Cependant, la structure de l’enveloppe du VIH rend cette tâche difficile, car elle est conçue pour masquer les domaines d’interaction et présente un degré élevé de glycosylation qui forme un « bouclier glycannique ».

Au cours de la dernière décennie, des zones vulnérables de l’enveloppe du VIH accessibles aux anticorps ont été identifiées. Cependant, poursuit-il, « ces anticorps sont rares et doivent avoir une structure spécifique, comme une extension du domaine HCDR3, pour franchir les barrières. De plus, les anticorps générés ont initialement une faible affinité et nécessitent un long processus de maturation.

Cependant, Deux leçons clés ont été tirées de ces difficultés.e, souligne : premièrement, « un vaccin efficace contre le VIH doit reposer sur des structures sélectives de l’enveloppe qui exposent les zones vulnérables du virus de manière immunogène. De plus, il est nécessaire d’effectuer des vaccinations séquentielles avec des prototypes légèrement différents pour induire la maturation des anticorps et obtenir une réponse puissante.

Lymphocytes B

Dans quatre articles publiés dans le groupe “Science”, des immunogènes/vaccins sont générés qui visent à activer les lymphocytes B – cellules du système immunitaire – capables de produire des anticorps présentant ces caractéristiques et spécifiquement dirigés contre deux zones de l’enveloppe virale. : le domaine de liaison CD4 et la région V3.

Plus précisément, dans ceux publiés dans « Science », le groupe de William Schief du Scripps Institute a généré une protéine (N332-GT5) qui active spécifiquement les lymphocytes B germinaux chez les primates, précurseurs des anticorps neutralisants de type BG18 (un puissant anticorps neutralisant). . L’équipe a montré que leur approche avait réussi à amorcer et à augmenter le nombre de cellules B qui sécrètent des précurseurs du BG18 (un anticorps largement neutralisant contre le VIH) dans un groupe de huit macaques rhésus.

Dans un autre travail publié dans « Science », une autre équipe de l’Institut Scripps a utilisé l’ARNm pour préparer des cellules B avec l’immunogène N332-GT5, administré via des nanoparticules lipidiques chez des souris humanisées. Cette méthode a activé et développé les cellules B, réduisant ainsi les effets indésirables.

Publié dans Science Translational Medicine, un nouvel immunogène nanoparticulaire a été créé pour stimuler les vaccins contre le VIH, et dans Science Immunology, il est démontré que l’ARNm encapsulé dans des nanoparticules lipidiques pourrait être utilisé pour administrer un immunogène. Cela a incité les cellules B à se diversifier et à développer des anticorps efficaces contre le VIH chez la souris.

L’objectif d’un vaccin préventif est d’induire la production d’anticorps neutralisants qui bloquent l’infection virale.

Il s’agit d’une stratégie déjà connue et utilisée auparavant, explique Julià Blanco, responsable du groupe. Virologie et immunologie cellulaire à l’Institut de recherche sur le SIDA IrsiCaixa un Centre des médias scientifiques. «La protéine d’enveloppe du VIH possède différentes régions reconnues par des anticorps neutralisants. Pour une région spécifique (le site de liaison du CD4), cette stratégie avait déjà été utilisée et a même atteint des études humaines. Nous disposons désormais d’une deuxième région (la base de la boucle V3) qui peut également être utilisée de manière similaire. Si les deux stratégies sont combinées, une plus grande quantité et diversité de ces anticorps neutralisants pourraient être générées. (ce qui rendrait un vaccin potentiel plus efficace).

Blanco détaille qu’en raison de « la difficulté de générer des anticorps neutralisants contre le VIH, les auteurs guident le système immunitaire pour générer un type spécifique d’anticorps neutralisants avec différents immunogènes : d’abord plus simples (afin qu’ils puissent être mieux reconnus) et ensuite plus compliqués et plus proches. à la protéine d’enveloppe originale du VIH. Les études sont techniquement excellentes et analysent en profondeur l’évolution des anticorps générés séquentiellement.

Amelia Escolano, dont le laboratoire du Centre de vaccins et d’immunothérapie de l’Institut Wistar (USA) travaille dans ce domaine depuis des années, ce qui contrairement aux systèmes de vaccination traditionnels, dans lesquels le même immunogène est administré de manière répétée, «Il s’agit d’injecter successivement différentes versions de l’immunogène afin d’orienter la réponse anticorps vers les épitopes d’intérêt et d’induire la maturation de ces anticorps afin qu’ils acquièrent la capacité de neutraliser le VIH.».

Ainsi, ajoute le chercheur de Wistar, « on commence par injecter une version de la protéine de l’enveloppe du VIH qui est fortement modifiée et ensuite, au lieu de la réinjecter, on en inocule une autre un peu moins modifiée, plus proche de la protéine naturelle de la protéine ». enveloppe. “Séquentiellement, de moins en moins de protéines d’enveloppe modifiées sont administrées jusqu’à ce que finalement celle qui n’est pas modifiée, le type sauvage, soit injectée.”

Pour le chercheur de l’ISCIII, bien que dans des modèles précliniques très restrictifs, ces articles représentent une preuve de concept. “Les essais de phase I chez des volontaires confirmeront si les données provenant de modèles animaux peuvent être extrapolées à l’homme, ce qui n’a pas toujours été observé.”

Blanco estime que la principale limite réside dans le fait que les études publiées dans “Science” ont été réalisées en les animaux et ne peut pas être transféré quantitativement aux humains.

De plus, ajoute-t-il, les études nous montrent clairement la difficulté de générer un vaccin contre le VIH. «La vaccination séquentielle peut être une excellente stratégie, mais elle peut nécessiter un nombre excessif d’immunogènes, ce qui compliquerait la conversion de cette stratégie en un produit qui atteigne la population qui en a le plus besoin. Il y a beaucoup de travail à faire».

2024-05-16 21:00:04
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