Un médicament vieux de plusieurs décennies, ajouté aux diurétiques de l’anse standard, pourrait potentiellement aider davantage de patients en surcharge volumique atteints de décompensation aiguë insuffisance cardiaque (ADHF) à sortir de l’hôpital “à sec”, suggère un essai randomisé.
Ceux qui ont reçu par voie intraveineuse (IV) acétazolamidepar rapport au placebo, en plus d’un diurétique de l’anse IV de soins habituels dans l’étude multicentrique étaient 46% plus susceptibles d’obtenir une décongestion “réussie” – c’est-à-dire de quitter l’hôpital sans signes persistants de surcharge volémique.
L’essai, avec plus de 500 patients, est le premier “à montrer sans équivoque les avantages de tout médicament, à savoir l’acétazolamide, sur les résultats majeurs de l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée aiguë”, a déclaré Wilfried Mullens, MD, PhD, Hôpital Oost-Limburg , Genk, Belgique, lors d’une conférence de presse pendant Congrès 2022 de la Société Européenne de Cardiologie (ESC) à Barcelone, Espagne.
Les patients qui ont reçu de l’acétazolamide “ont également eu un séjour hospitalier plus court, ce qui a un impact majeur non seulement sur la qualité de vie, mais aussi sur les dépenses de santé”, a déclaré Mullens, qui dirige le comité de pilotage de l’essai mené en Belgique. Il a présenté les résultats de l’acétazolamide dans l’insuffisance cardiaque décompensée avec surcharge volémique (AVOIR) aujourd’hui à l’ESC 2022 et est l’auteur principal de son publication le jour même dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Effets complémentaires ?
Les directives actuelles sur la prise en charge des patients souffrant d’ADHF en surcharge volumique doivent beaucoup à la Essai DOSE 2011, qui a fourni certaines des premières preuves d’essais randomisés dans un domaine largement dominé par la tradition clinique. La avantages qu’il a vus à haute dose furosémide La stratégie l’a aidée à entrer dans la pratique clinique, mais même dans DOSE, la stratégie n’a pas permis d’obtenir une décongestion complète pour de nombreux patients.
Le rapport ADVOR décrit l’acétazolamide comme un inhibiteur de l’anhydrase carbonique qui réduit la récupération de sodium dans le tubule proximal, similaire à la fonction des diurétiques de l’anse dans l’anse de Henle. Agissant dans différents segments du néphron, l’acétazolamide et les diurétiques de l’anse comme le furosémide peuvent potentiellement avoir des effets complémentaires qui améliorent « l’efficacité » diurétique.
La différence d’effet de décongestion entre les groupes acétazolamide et placebo a augmenté de manière constante entre le départ et le jour 3. “Il y a eu une augmentation de l’effet du traitement au cours des jours consécutifs”, a déclaré Mullens. “Cela souligne l’importance de traiter la congestion à la fois tôt et de manière agressive. Vous ne pouvez pas rattraper votre retard”, a-t-il déclaré. “Si vous ne les traitez pas de manière agressive au départ, vous ne pourrez jamais les sécher.”
Sur les 519 patients de l’essai, 42,2 % de ceux affectés à l’acétazolamide et 30,5 % de ceux du groupe témoin ont été jugés avoir eu une décongestion réussie à 3 jours, le critère d’évaluation principal. Une décongestion réussie signifiait qu’ils n’avaient plus de signes de surcharge volémique tels qu’un œdème, un épanchement pleural ou une ascite.
Bien que l’essai n’ait pas été alimenté pour les résultats cliniques, les taux de décès à 3 mois toutes causes confondues ou de réhospitalisation pour insuffisance cardiaque étaient similaires à 29,7 % dans le groupe acétazolamide et à 27,8 % pour le groupe témoin. La mortalité toutes causes confondues dans une analyse exploratoire était également statistiquement comparable à 15,2 % et 12 %, respectivement.
Décongestion et résultats cliniques
L’étude est remarquable “parce qu’elle teste un diurétique facilement disponible, l’acétazolamide, qui n’est pas largement utilisé pour l’ADHF”, et a montré un avantage à 3 jours après l’ajout du médicament à un régime diurétique de l’anse prescrit, Mark H. Drazner, MD, Université du Texas Southwestern Medical Center, Dallas, a déclaré lecoeur.org | Medscape Cardiologie.
Le bénéfice ne s’est pas traduit par une amélioration des résultats cliniques ; en effet, la mortalité à 3 mois était numériquement plus élevée dans le groupe acétazolamide, a observé Drazner, qui n’est pas affilié à l’étude.
Bien qu’ADVOR ne soit pas alimenté pour la mortalité, a-t-il reconnu, “on s’attendrait à ce que la décongestion améliorée ait conduit à de meilleurs résultats”, ou du moins à un signal d’une telle amélioration.
Il convient de noter, a ajouté Drazner, “que la stratégie testée consistait à ajouter de l’acétazolamide dès le premier jour, avant que les diurétiques de l’anse ne soient maximisés”.
En effet, le rapport publié indique que tous les patients ont reçu des diurétiques de l’anse IV au double de la dose d’entretien par voie orale, administrés le premier jour en un seul bolus immédiatement après la randomisation. La dose a été divisée en deux doses, administrées à au moins 6 heures d’intervalle, le jour 2 et le jour 3. “Le bolus d’acétazolamide ou le placebo correspondant a été administré simultanément avec la première dose de diurétiques de l’anse chaque jour”, indique-t-il.
Bien que le protocole prévoyait une dose de diurétique de l’anse le jour 1, généralement, dans la pratique, les patients recevaient deux ou trois fois par jour, a observé Drazner. L’administration diurétique intraveineuse une fois par jour peut être moins efficace qu’un programme de 2 ou 3 fois par jour, a-t-il déclaré. En conséquence, l’acétazolamide pourrait permettre une décongestion plus rapide après avoir été ajouté au diurétique de l’anse, un avantage qui ne serait autrement pas disponible dans la pratique.
Messages pour la pratique
Avant ce procès, a déclaré Drazner, il ajoutait généralement le diurétique thiazidique métolazone au besoin “pour augmenter la diurèse au-delà des diurétiques de l’anse maximum.” Après ADVOR, “je serais prêt à essayer l’acétazolamide dans ce contexte, reconnaissant que je ne connais pas non plus l’impact de la métolazone sur les résultats.”
Pourtant, il restreindrait l’un ou l’autre médicament aux patients qui échouent avec les diurétiques de l’anse maximaux, “plutôt que de l’ajouter systématiquement et à l’avance, avant que les diurétiques de l’anse ne soient maximisés”.
Davantage de données sont nécessaires, a déclaré Drazner, y compris à partir d’un essai clinique plus large pour confirmer l’innocuité de la stratégie, avant que “l’ajout initial d’acétazolamide à des doses sous-maximales de diurétiques de l’anse” puisse faire partie de la pratique standard dans l’ADHF.
Au vu des données à ce jour, dont celles d’ADVOR, “le traitement par diurétiques de l’anse seul est probablement suffisant pour réussir la décongestion” chez les patients susceptibles de répondre aux médicaments, c’est-à-dire “ceux qui sont plus jeunes, ceux qui ont des troubles moins sévères ou nouveaux”. d’insuffisance cardiaque et ceux qui ont une fonction rénale normale », déclare un accompagnement éditorial le rapport publié.
“Cependant, pour le grand groupe de patients qui présentent un certain degré de résistance aux diurétiques, ou pour ceux qui ont une réponse initiale inadéquate au traitement diurétique de l’anse, ces données suggèrent l’utilisation de l’acétazolamide comme complément raisonnable pour obtenir une décongestion plus rapide”, écrit G. Michael Felker, MD, Duke University School of Medicine, Durham, Caroline du Nord. Felker était l’auteur principal du DOSE publication principale en 2011.
ADVOR a inclus des patients en surcharge volumique avec ADHF et des taux élevés de peptides natriurétiques qui avaient été sous traitement d’entretien par voie orale avec au moins 40 mg de furosémide, ou des doses équivalentes d’autres diurétiques de l’anse, pendant au moins un mois avant la randomisation.
Ils ont reçu soit de l’acétazolamide IV à 500 mg une fois par jour (n = 259) soit un placebo (n = 260) en plus d’un diurétique de l’anse IV, dans 27 centres en Belgique.
Le risque relatif (RR) pour le critère d’évaluation principal, la réussite de la décongestion après 3 jours, était de 1,46 (IC à 95 %, 1,17 – 1,82, P < 0,001) pour les groupes acétazolamide vs placebo.
Dans les analyses exploratoires, acétazolamide vs placebo, le RR de décongestion réussie chez les patients qui ont survécu jusqu’à la sortie a été augmenté à 1,27 (IC à 95 %, 1,13 – 1,43). Le rapport de risque (HR) pour le décès de toute cause à 3 mois n’était pas significatif à 1,28 (IC à 95 %, 0,78 – 2,05) ; le RR pour la réhospitalisation pour insuffisance cardiaque à 3 mois n’était pas non plus de 1,07 (IC à 95 %, 0,71 – 1,59).
Le rôle des inhibiteurs du SGLT2
ADVOR, de manière compréhensible mais peut-être problématique, a exclu les patients prenant des inhibiteurs du SGLT2. Les médicaments ont des effets diurétiques, entre autres propriétés utiles, et sont devenus une thérapie de base pour une gamme de types d’insuffisance cardiaque après la conception de l’essai.
“Cette exclusion présente une énigme pour l’application de ces résultats dans les soins cliniques contemporains”, écrit Felker. Par exemple, “les données soutenant l’efficacité et l’innocuité des inhibiteurs du SGLT2 sur le large éventail de patients souffrant d’insuffisance cardiaque sont désormais accablantes, et la plupart des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque ont une indication claire pour ces agents”.
Étant donné qu’aucun patient ADVOR ne prenait les médicaments, son éditorial déclare, “nous ne pouvons que spéculer sur l’efficacité de l’acétazolamide chez les patients traités avec des inhibiteurs de fond du SGLT2, qui pourraient potentiellement être additifs, sous-additifs ou synergiques”.
Les inhibiteurs du SGLT2 seront probablement “utilisés dans l’ADHF à l’avenir, sur la base d’études telles que EMPULSE. Il sera important de savoir si les inhibiteurs du SGLT2 modifient le rapport bénéfice/risque de l’administration d’acétazolamide”, a déclaré Drazner lors d’un entretien.
“Je ne pense pas qu’il y ait un problème de sécurité en ce qui concerne la combinaison des inhibiteurs du SGLT2 et de l’acétazolamide”, a déclaré Mullens. Leurs effets diurétiques sont susceptibles d’être additifs, a-t-il proposé.
“Bien que les inhibiteurs du SGLT2 et l’acétazolamide exercent tous deux des effets natriurétiques et diurétiques sur les tubules proximaux, leur mode d’action et leur puissance diffèrent considérablement”, indique le rapport publié.
ADVOR est financé par le Centre belge d’expertise des soins de santé. Mullens révèle avoir reçu des honoraires pour parler d’Abbott Fund, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Medtronic et Novartis. Les divulgations pour les autres auteurs sont sur NEJM.org. Drazner n’a signalé aucune relation financière pertinente. Felker révèle avoir été consultant pour AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cardionomic, Cytokinetics, Novartis, Reprieve et Sequana.
Congrès de la Société européenne de cardiologie 2022. Séance d’assistance téléphonique 2, ADVOR, Acétazolamide dans l’insuffisance cardiaque aiguë. Présenté le 27 août.
N anglais J méd. Publié en ligne le 27 août. Texte intégral, Éditorial
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