Un chercheur du HMS dirigera un effort de 104 millions de dollars pour étudier les bactéries et la résistance aux antibiotiques

Johan Paulsson, chercheur à la Harvard Medical School, dirigera un effort multi-institutionnel de 104 millions de dollars pour étudier les bactéries et la résistance aux antibiotiques, a annoncé aujourd’hui le ministère américain de la Santé et des Services sociaux.

Le travail est financé par la nouvelle agence de projets de recherche avancée pour la santé (ARPA-H) dans le but de faire face à une crise de résistance aux antibiotiques qui devrait s’aggraver à mesure que davantage de bactéries deviennent imperméables aux médicaments existants.

Sous la direction de Paulsson, des scientifiques de 25 groupes de recherche de Californie, du Delaware, de Géorgie, du Maryland, du Massachusetts, d’Oklahoma, du Texas, de Virginie, du Wisconsin et du Royaume-Uni travailleront au développement de nouveaux outils de microscopie, de microfluidique, d’analyses unicellulaires et d’apprentissage automatique. dans la technologie pour identifier les bactéries et comprendre leur comportement.

Les chercheurs prévoient d’utiliser cette technologie pour améliorer le diagnostic des infections bactériennes en clinique et pour contribuer au développement d’antibiotiques plus efficaces en laboratoire. Si elle réussit, la recherche pourrait potentiellement transformer radicalement la façon dont les infections bactériennes sont diagnostiquées et traitées.

Plus largement, les travaux viseront à percer les mystères du comportement bactérien et les mécanismes biologiques des maladies bactériennes.

Ce qui rend ce roman n’est pas que 25 groupes de recherche sont financés pour étudier la résistance aux antibiotiques, mais que 25 groupes possédant une expertise en optique, mathématiques, microbiologie et médecine peuvent se réunir et le faire en une seule équipe coordonnée.

Johan Paulsson, professeur de biologie des systèmes, Institut Blavatnik du HMS

La pandémie qui évolue lentement

Les infections bactériennes constituent une menace mondiale sérieuse pour la santé – ; impliqué comme la deuxième cause principale de décès dans le monde – ; et les bactéries qui ont développé une résistance aux antibiotiques constituent une partie importante du problème.

Selon certaines estimations, au cours des cinq dernières années, les bactéries résistantes aux antibiotiques pourraient avoir causé plus de décès dans le monde que le COVID-19, ce qui a conduit certains experts à décrire la résistance aux antibiotiques comme « une pandémie à évolution lente ».

“C’est une pandémie avec des taux de mortalité assez élevés qui rend également un très grand nombre de personnes gravement malades. Elle touche presque tout le monde, mais parce qu’elle est si lente, les gens l’ont, dans un sens, accepté”, a déclaré Paulsson.

À mesure que l’arsenal d’antibiotiques efficaces des cliniciens diminue, les bactéries vont devenir une menace croissante. Dans ce scénario, les infections bactériennes telles que la tuberculose et le staphylocoque deviendront endémiques et seront plus difficiles à traiter. Les organismes résistants aux médicaments rendront même les procédures les plus courantes telles que les chirurgies dentaires, les césariennes et les appendicectomies beaucoup plus risquées, et les chirurgies plus complexes telles que les transplantations d’organes presque impossibles.

“Une grande partie de la médecine moderne repose sur la capacité à contrôler les bactéries, donc si nous perdons cette capacité, de nombreuses interventions médicales apparemment sans rapport ne seront plus possibles”, a déclaré Paulsson.

Malgré la menace croissante, la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques est au point mort. L’un des défis réside dans le fait que les technologies actuelles de détection et d’identification des bactéries en milieu clinique ne sont pas suffisamment rapides, peu coûteuses, fiables ou suffisamment étendues pour être efficaces.

De plus, les progrès ont été lents dans le développement de nouvelles classes d’antibiotiques efficaces contre les bactéries résistantes. La dernière nouvelle classe d’antibiotiques a été découverte il y a près de 40 ans, en 1987. Enfin, la recherche s’est largement concentrée sur l’étude des cellules bactériennes moyennes plutôt que sur les valeurs aberrantes qui tendent à piloter l’évolution et la résistance aux antibiotiques.

Le projet s’attaquera de front à tous ces défis.

Un goulot d’étranglement diagnostique

Mathématicien de formation, Paulsson s’est intéressé à l’étude des systèmes biologiques les plus simples possibles qui pourraient être analysés et étudiés mathématiquement, comme certains circuits génétiques simples dans la bactérie. E. coli.

Alors que Paulsson commençait à étudier E. coli expérimentalement, il s’est heurté à un défi logistique : les outils existants pour manipuler les bactéries au microscope n’étaient pas assez rapides ni suffisamment riches pour capturer les événements rares de la vie d’une bactérie qu’il étudiait. Pour surmonter ce défi, Paulsson a développé de nouveaux outils – ; et finalement, a commencé à utiliser ces outils pour étudier les agents pathogènes bactériens.

Un tournant s’est produit il y a deux ans, lorsque Paulsson a développé une infection inconnue, probablement due à une tique sur son chien. L’infection a rapidement évolué vers une septicémie. Paulsson a été surpris de découvrir que l’approche clinique standard pour identifier le coupable bactérien consiste à tester le sang du patient pour un ou plusieurs types de bactéries à la fois et à traiter le patient avec une série d’antibiotiques – ; un processus fastidieux qui entraîne souvent des retards dans l’administration du bon médicament au patient.

“C’est vite devenu sérieux, et j’ai eu de la chance que le troisième antibiotique ait fonctionné. Je leur ai demandé pourquoi ne pas simplement regarder le sang de manière agnostique et voir ce qu’il y avait physiquement, au lieu d’identifier des gènes spécifiques, et ils ont répondu, oh non. , nous ne pouvons pas faire cela, nous pouvons seulement poser des questions spécifiques”, a rappelé Paulsson.

Paulsson pensait que la combinaison d’outils microfluidiques, de méthodes de microscopie modernes et d’apprentissage automatique développé par son laboratoire pourrait permettre de résoudre ce goulot d’étranglement diagnostique. Le jour où il est sorti de l’hôpital, il a contacté quelques collègues.

Une approche multiforme

Le projet ARPA-H nouvellement financé s’appuiera sur les outils de tous les groupes impliqués et comprend quatre composantes principales :

• Microscopie : Utilisation de microscopes pour examiner visuellement les bactéries. Les chercheurs combineront six techniques de microscopie modernes pour rendre l’imagerie bactérienne plus rapide, moins coûteuse et plus détaillée que ce qui était possible jusqu’à présent.
• Microfluidique : technique utilisée pour extraire les bactéries du sang et les préparer à l’imagerie au microscope.
• La microfluidique permettra aux chercheurs de concevoir et d’exécuter des tests unicellulaires sur des bactéries. Entre autres choses, les tests identifieront les cellules bactériennes, les génotyperont au niveau individuel et évalueront leurs réponses aux antibiotiques.
• Les chercheurs travailleront avec un très grand nombre de cellules bactériennes qui doivent être différenciées sur la base de petites différences difficilement détectables par l’œil humain. Ainsi, ils s’appuieront sur des outils d’apprentissage automatique et des mathématiques pour les aider à traiter les images et à identifier les types de cellules présents.

Le travail fondamental derrière ces avancées provenait d’une recherche fondamentale motivée par la curiosité et qui n’avait aucune application spécifique comme objectif, a déclaré Paulsson.

“Pour faire de nouvelles découvertes, nous devons permettre aux gens de poursuivre des recherches pures, fondamentales, voire ésotériques, qui peuvent souvent conduire à des découvertes qui ont des applications initialement imprévues mais transformatrices”, a-t-il ajouté.

Technologie de traduction

L’un des principaux objectifs du projet est d’intégrer cette technologie dans un instrument que les cliniciens peuvent utiliser pour diagnostiquer rapidement, précisément et à moindre coût une infection bactérienne à partir d’un échantillon de sang. Un tel instrument, a déclaré Paulsson, pourrait accélérer considérablement le diagnostic en raison de sa puissante capacité à trouver et à identifier les cellules bactériennes.

“À l’heure actuelle, nous ne pouvons pas diagnostiquer les gens de manière suffisamment rapide ou agnostique”, a déclaré Paulsson, soulignant qu’un échantillon de patient doit être cultivé en laboratoire pendant plusieurs jours avant de pouvoir être analysé pour établir un diagnostic précis et définitif.

“En principe, nous pensons pouvoir développer une technologie permettant de réaliser l’ensemble du processus en quelques minutes, à partir du moment où l’échantillon est prélevé, et sans attendre que les bactéries soient cultivées et isolées”, a-t-il déclaré.

Un deuxième objectif est d’appliquer la technologie à la découverte d’antibiotiques – ; un effort qui sera dirigé par le scientifique Kim Lewis du Centre de découverte des antimicrobiens de la Northeastern University.

La plupart des antibiotiques existants proviennent de sources naturelles telles que des plantes, des animaux et des micro-organismes, mais le processus de découverte est lent et il existe de nombreuses sources potentielles que les scientifiques n’ont pas encore trouvées ou testées.

“Ce n’est pas que le monde soit épuisé, c’est plutôt que la recherche est lente”, a déclaré Paulsson. “Nous n’avons exploité que quelques pour cent de la diversité naturelle.”

La technologie pourrait accélérer le processus en permettant aux chercheurs de tester des antibiotiques potentiels contre des bactéries à haut débit et avec une plus grande résolution. En fin de compte, Paulsson espère que le projet permettra d’identifier plusieurs nouvelles pistes pour les antibiotiques.

Dans le même ordre d’idées, la technologie pourrait être utilisée pour tester systématiquement des combinaisons d’antibiotiques afin de trouver celles qui sont les plus efficaces contre différentes infections bactériennes.

Enfin, les chercheurs prévoient d’utiliser cette technologie pour faire progresser leur compréhension biologique fondamentale des bactéries et de leur dynamique. En particulier, ils souhaitent étudier la petite fraction de bactéries aberrantes dans toute population qui survivent au traitement antibiotique.

Ce sont ces bactéries « persistantes », a déclaré Paulsson, qui provoquent souvent la réapparition des infections, alimentant finalement une résistance accrue aux antibiotiques. Cependant, ils ont été difficiles à étudier car leurs capacités de survie semblent être déclenchées par des événements aléatoires apparemment rares dans leur vie, plutôt que par la génétique.

Grâce à la nouvelle technologie, les chercheurs pourront étudier ces bactéries à plus grande échelle et plus en détail pour sonder davantage les mécanismes qui sous-tendent leur comportement aberrant.

“Ces cellules bactériennes difficiles à éradiquer sont comme les survivants qui construisent des bunkers dans le désert pour survivre à une catastrophe imminente”, a déclaré Paulsson. “Nous voulons comprendre pourquoi et comment ils deviennent des survivants.”

Faire tomber les barrières

Bien que Paulsson soit le chercheur principal, le projet implique des groupes de recherche dans 10 établissements universitaires, cinq hôpitaux et quatre entreprises à travers les États-Unis. Outre Paulsson et Lewis, d’autres chercheurs incluent Eleftherios Mylonakis, directeur du département de médecine de l’hôpital méthodiste de Houston, et de nombreux leaders du pays dans les domaines de la résistance aux antimicrobiens, de l’optique, de l’apprentissage automatique, etc. Le projet recevra 70 millions de dollars d’avance, et 34 millions de dollars supplémentaires si la première phase réussit.

Le projet est l’un des premiers financés par l’ARPA-H, une agence de financement de la recherche créée l’année dernière. L’ARPA-H soutient les percées biomédicales et sanitaires en ciblant les domaines où les progrès ont été lents grâce à la recherche traditionnelle et aux activités commerciales. Le premier projet, annoncé en août, se concentre sur le développement de nouvelles plateformes d’ARNm qui préparent le système immunitaire à lutter contre le cancer et d’autres maladies.

La participation de l’industrie est une exigence du financement de l’ARPA-H – ; un effort visant à encourager une plus grande pollinisation croisée entre le monde universitaire, l’industrie et le gouvernement afin de tirer parti des atouts uniques que chacun apporte à l’exécution de projets aussi ambitieux.

Quatre sociétés américaines ont conjointement postulé pour le volet commercial de la nouvelle subvention. L’effort global de l’industrie sera dirigé par Latham BioPharm Group. Les start-ups de Harvard Bifrost Biosystems et BLASTID, qui commercialisent la technologie développée dans le laboratoire Paulsson, créeront des instruments de dépistage et de diagnostic. Une autre société, Gener8, s’occupera de la fabrication.

“L’une des idées derrière l’ARPA-H est d’éliminer les barrières institutionnelles pour voir ce qui peut être accompli si les gens peuvent travailler dans la même direction, quelle que soit leur affiliation”, a déclaré Paulsson.