2024-03-25 18:23:54
Rajit K. Rampal, MD, PhD
Le paysage du traitement de la myélofibrose évolue avec de nouveaux inhibiteurs de JAK comme le fedratinib (Inrebic), le momelotinib (Ojjaara) et le pacritinib (Vonjo) ajoutés aux côtés du ruxolitinib (Jakafi). Ces agents offrent des options sur mesure, notamment dans la gestion de l’anémie et de la numération plaquettaire. Cependant, une surveillance vigilante des effets indésirables potentiels est nécessaire.
Bien que le changement d’inhibiteurs de JAK soit une stratégie réalisable pour certains patients confrontés à une résistance ou à une rechute, les essais cliniques en cours explorent de nouveaux traitements. Des inhibiteurs de BET et BCL-xL aux inhibiteurs de la PIM kinase et aux immunothérapies potentielles, des avancées passionnantes se profilent à l’horizon qui favorisent une transition vers des traitements combinés pour améliorer l’efficacité.
Lors du cinquième sommet mondial annuel du Miami Cancer Institute sur les immunothérapies pour les hémopathies malignes, organisé par Guenther Koehne, MD, et le Miami Cancer Institute, Raajit K. Rampal, MD, PhD, a souligné les rôles des inhibiteurs émergents de JAK ainsi que des options de traitement supplémentaires sur l’horizon.
« Nous sommes dans une situation où il existe de nombreuses thérapies nouvelles et intéressantes. À l’heure actuelle, les données de la phase 3 viennent [been] rapporté sur le pélabresib, qui est un inhibiteur de BET, comme sur le navitoclax, qui est l’inhibiteur de BCL-xL, [and] les deux semblent vraiment prometteurs », a expliqué Rampal, oncologue hématologique au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, dans une interview avec Targeted OncologyTM.
Dans l’interview, Rampal s’est plongé dans le paysage dynamique du traitement de la myélofibrose, mettant en évidence les options de traitement au-delà de l’inhibition de JAK.
Cellules de myélofibrose primaire (PMF) dans le flux sanguin – vue rapprochée illustration 3D : © LASZLO – stock.adobe.comNormal
Oncologie ciblée : quels sont les rôles des nouveaux inhibiteurs de JAK comme le fédratinib et le momelotinib ?
Rampal : Les nouveaux inhibiteurs de JAK semblent avoir des profils différents en termes de ce qu’ils peuvent faire et de la manière dont nous pouvons les utiliser. Des médicaments comme le pacritinib peuvent être utilisés quelle que soit la numération plaquettaire, ce qui nous donne donc une autre option. Ensuite, nous avons des médicaments comme le momelotinib, mais aussi le pacritinib, qui sont utiles chez les patients souffrant d’anémie, en particulier d’anémie transfusionnelle. Ensuite, le fedratinib peut être utilisé en première intention, mais il existe également de bonnes données pour son utilisation en deuxième intention après le ruxolitinib, donc ce ne sont pas tous pareils. Ils ont des utilisations différentes [for]différents patients.
De quelles manières les experts gèrent-ils et minimisent-ils les événements indésirables potentiels associés aux inhibiteurs de JAK ?
Cela dépend vraiment de la connaissance des événements indésirables potentiels et de leur atténuation précoce. Beaucoup de ces médicaments, le pacritinib et le fedratinib par exemple, provoquent [gastrointestinal] toxicité. Il est donc important de savoir que vous devez donner aux patients des médicaments antidiarrhéiques au début de leur traitement. Des choses comme être conscient de l’encéphalopathie de Wernicke avec le fedratinib, mais aussi être conscient des complications infectieuses qui peuvent survenir avec des choses comme le ruxolitinib et le momelotinib.
Quelles sont les stratégies actuelles pour traiter les patients qui développent une résistance ou rechutent après des inhibiteurs de JAK ?
Passer d’un inhibiteur de JAK à un autre, il existe des données à ce sujet chez certains patients, mais je pense que nous devons proposer des thérapies différentes et plus récentes. Je pense que c’est vraiment là qu’interviennent les essais cliniques.
Pouvez-vous discuter de certaines des thérapies émergentes prometteuses pour la myélofibrose qui ciblent différentes voies ?
Nous sommes dans une situation où il existe de nombreuses thérapies nouvelles et intéressantes. À l’heure actuelle, les données de la phase 3 viennent [been] rapporté sur le pélabresib, qui est un inhibiteur de BET, comme sur le navitoclax, qui est l’inhibiteur de BCL-xL, [and] les deux semblent vraiment prometteurs. Il y a aussi des choses dans les phases antérieures, comme les inhibiteurs de la PIM kinase. Nous avons également des choses comme les inhibiteurs de MDM2, et maintenant nous sommes sur le point d’avoir potentiellement sur le marché des immunothérapies avec des anticorps appelés calréticuline, ce qui est vraiment passionnant.
L’accent est-il de plus en plus mis sur la combinaison des inhibiteurs de JAK avec d’autres thérapies émergentes pour améliorer les résultats ?
Je pense que c’est exactement là où se dirige le domaine en ce moment, et [combinatorial therapy] c’est une grande partie de ce que nous faisons.
Existe-t-il des essais cliniques significatifs ou en cours étudiant de nouvelles approches thérapeutiques ?
Il y en a un certain nombre. Comme je l’ai mentionné, certains essais de phase 3 ont eu leur lecture sur 6 mois. Nous devons voir ce qui se passe avec un suivi à plus long terme. Cela modifie-t-il la survie sans progression, la survie globale, la profondeur de la réponse, la durée de la réponse ? Toutes ces choses restent à déterminer. Bien entendu, un certain nombre d’essais de phase antérieure sont en cours.
Comment le domaine de la thérapie génique et de la médecine de précision évolue-t-il dans le contexte du traitement de la myélofibrose ?
[I am] je ne suis pas sûr que nous y soyons encore [as] nous ne faisons pas vraiment de thérapie d’édition génique. Ce que nous faisons, c’est essayer de cibler certaines des autres mutations. Un exemple de ceci est celui des patients qui ont un IDH mutation pour laquelle il existe désormais des données permettant de combiner un inhibiteur de JAK et un inhibiteur de l’IDH chez ces types de patients.
Comment les décisions de traitement sont-elles individualisées pour les patients ?
C’est quelque chose sur lequel nous devons nous améliorer un peu. Il y a une partie génétique dans laquelle nous devons déterminer s’il existe un moyen de tirer parti d’autres mutations, comme je viens de le mentionner. C’est une option. L’autre option consiste à essayer de comprendre : existe-t-il des profils de patients particuliers qui seront plus réactifs à certaines thérapies ? Nous ne sommes pas encore là. Je ne pense pas que nous connaissions la réponse à cette question, mais je pense que c’est là que nous devons aller.
Quels besoins non satisfaits existent dans cet espace ?
Nous avons besoin d’une thérapie modificatrice de la maladie. Nous avons besoin de traitements qui empêchent les patients d’évoluer vers une insuffisance médullaire ou une leucémie aiguë, et je ne pense pas que nous en soyons encore là. Nous avons au moins besoin de plus de données pour confirmer si cela va se produire. Donc plus à venir.
Pouvez-vous discuter des options thérapeutiques actuelles et émergentes pour gérer l’anémie dans cette population de patients ?
Nous avons des médicaments comme l’érythropoïétine. Il existe des données préliminaires sur le luspatercept [Reblozyl], qui est actuellement étudié en phase 3. Nous disposons désormais du momelotinib et du pacritinib, qui ont tous deux démontré leur efficacité en termes d’anémie.
Pour ceux qui traitent des patients atteints de myélofibrose, quels sont les éléments clés à savoir ?
Je pense qu’il est important que les gens réalisent qu’il ne s’agit pas d’une maladie monolithique. La première question est : qu’essayez-vous d’obtenir chez un patient ? S’agit-il du contrôle de l’anémie, du contrôle des symptômes, du contrôle de la rate, quelle est la question sous-jacente que vous essayez de répondre ? Le traitement doit être adapté à ce que vous essayez d’atteindre. Mais il ne s’agit pas d’une maladie universelle.
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