Malgré les défis diagnostiques, les ADC sont prêts à étendre les options de traitement du cancer du poumon

Alors que les conjugués anticorps-médicament (ADC) deviennent une partie intégrante du paradigme du traitement du cancer du poumon, l’étendue des cibles thérapeutiques augmente à un rythme rapide. Cependant, identifier les patients qui bénéficieront le plus d’un traitement avec ces agents hautement spécifiques reste un défi pour les cliniciens.

“L’idée est que ce composé est censé se lier à un antigène cible à la surface cellulaire d’une tumeur”, a déclaré Benjamin P. Levy, MD, dans une interview avec En direct®. «Cela semble assez facile; un anticorps monoclonal se fixe à l’antigène de surface cellulaire, il est intériorisé, l’ogive est libérée et la cellule passe par l’apoptose et est détruite », a ajouté Levy, directeur clinique de l’oncologie médicale au Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center à Sibley Memorial Hospital et professeur agrégé d’oncologie à la Johns Hopkins University School of Medicine à Baltimore, Maryland.

Les ADC sont composés d’un anticorps, d’un lieur et d’une charge utile. L’anticorps se lie à l’antigène cible sur la cellule tumorale ; les cibles ADC courantes incluent HER2, TROP2 et HER3, avec de nouveaux agents en cours de développement pour cibler CEACAM5, MET, DLL2 et autres. Le lieur relie l’anticorps à la charge utile et aide à maintenir la stabilité de l’agent et aide à la libération de la charge utile dans la cellule tumorale. Enfin, la charge utile est un composé cytotoxique tel qu’un agent antimicrotubulaire ou un inhibiteur de la topoisomérase I.¹

“Ce que nous apprenons, cependant, c’est que l’histoire n’est pas si claire et qu’il peut y avoir d’autres mécanismes en jeu, [such as] l’effet spectateur », a déclaré Levy. “L’expression de l’antigène sur la cellule tumorale peut ne pas prédire la réponse de ces médicaments. Ainsi, ces médicaments peuvent être lacés à l’intérieur de la cellule et [once] intériorisé les ogives [are] libéré tuant non seulement la cellule réelle qui l’a intériorisé, mais tuant également les cellules de spectateurs. Un autre mécanisme d’action est la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, ce qui signifie essentiellement que ces médicaments non seulement se lient à la cellule tumorale, mais qu’ils sont capables d’engager les cellules immunitaires et de permettre à ce composé de fonctionner potentiellement comme un médicament immunothérapeutique doux.

Préparer le terrain pour les ADC

Comme les ADC sont approuvés en tant qu’agents uniques, les opportunités d’étendre leur utilité ont donné lieu à des essais cliniques les évaluant en combinaisons, dans différentes séquences et pour tous les types de tumeurs.

Dans le cancer du poumon, en particulier, le fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) est devenu le premier ADC à recevoir l’approbation d’une indication de la FDA pour le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). En août 2022, l’agent a obtenu une approbation accélérée pour le traitement des patients adultes atteints d’une maladie non résécable ou métastatique abritant HER2 mutations qui ont été précédemment traitées par thérapie systémique. La décision a également désigné le trastuzumab deruxtecan comme le premier agent approuvé pour le traitement de HER2– CPNPC mutant.²

Par la suite, 2 ADC ont reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA : le patritumab deruxtecan et le telisotuzumab vedotin. Les désignations ont été données en décembre 2021 et janvier 2022, respectivement.^3,4 Levy a déclaré que d’ici la fin de 2023, une autre approbation de l’ADC est prévue. “Nous allons devoir apprendre à utiliser ces médicaments dans nos cliniques chez différents patients, mais aussi comprendre la toxicité de ces médicaments afin de pouvoir les atténuer en clinique”, a-t-il déclaré à propos de leur application pratique. « Ils arrivent, rapides et furieux. Nous allons avoir plusieurs ADC que nous allons pouvoir utiliser en clinique tous les jours au cours des 3 à 5 prochaines années », a ajouté Levy.

Pour que les ADC affichent l’efficacité souhaitée, il est essentiel de sélectionner les patients dont la maladie présente les caractéristiques nécessaires pour maximiser les avantages de ces agents. Cependant, il existe actuellement des options limitées pour aider les cliniciens à identifier avec précision les patients qui bénéficieront d’un traitement avec un ADC de manière opportune et reproductible.

“Il y a l’immunohistochimie, qui ne regarde que l’expression à la surface [of cells]», Alexander I. Spira, MD, PhD, FACP, codirecteur du Virginia Cancer Specialists Research Institute à Fairfax, Virginie, ainsi que directeur du programme thoracique et de phase I et professeur adjoint clinique à la Johns Hopkins University School of Medicine à Baltimore, Maryland, a déclaré dans une interview avec En direct. “Il y a aussi du FISH [fluorescence in situ hybridization]qui s’intéresse davantage à la molécule [level], et il existe également des expressions de nombre de copies. Ça a été dur. Diagnostic compagnon [for ADCs] vont être travaillés plus tard sur la route, car nous découvrons non seulement quel est le diagnostic compagnon, mais à quelle hauteur [in terms of expression] devez-vous l’être ? »

Spira a ajouté que même si certains patients peuvent avoir une très faible expression d’un antigène cible donné, cela ne signifie pas nécessairement qu’ils ne tireront pas profit d’un ADC, ce qui complique davantage le processus pour les cliniciens. Cependant, il a noté que le développement d’un diagnostic compagnon pour les ADC dans le cancer du poumon est toujours primordial car même si tous les patients peuvent bénéficier d’un traitement avec un agent, il est toujours très important de comprendre qui est le plus susceptible d’en tirer le plus grand bénéfice.

Mises à jour clés sur les ADC

Lors de la réunion annuelle 2023 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), des découvertes mises à jour et de nouvelles conceptions d’essais de plusieurs essais cliniques évaluant les ADC dans le cancer du poumon ont été présentées par des chercheurs.

Dans l’essai de phase 1 TROPION-Lung02 (NCT04526691), l’ADC datopotamab deruxtecan (Dato-DXd ; anciennement DS-1062) dirigé par TROP2 est évalué en association avec le pembrolizumab (Keytruda) avec ou sans chimiothérapie à base de platine chez des patients atteints de NSCLC. Les résultats de l’étude ont montré qu’au 7 avril 2023, les patients ayant reçu le datopotamab deruxtecan plus le pembrolizumab (n = 61) ont présenté un taux de réponse global (ORR) de 38 % (IC à 95 %, 26 % à 51 %) et avait un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 84 %.

De plus, les patients ayant reçu une chimiothérapie à base de platine ajoutée au datopotamab deruxtecan et au pembrolizumab (n = 71) ont obtenu un ORR de 49 % (IC à 95 %, 37 % à 61 %) et un DCR de 87 %. La médiane préliminaire de survie sans progression (SSP) pour tous les patients ayant reçu le doublet était de 8,3 mois (IC à 95 %, 6,8-11,8) et de 7,8 mois (IC à 95 %, 5,6-11,1) chez ceux qui avaient également reçu une chimiothérapie.⁵

En termes de sécurité, la plupart des patients qui ont reçu soit le doublet, soit l’association et la chimiothérapie ont présenté un effet indésirable lié au traitement (TEAE), à 97 % et 100 %, respectivement. De plus, des EIAT de grade 3 ou plus ont été rapportés chez 53 % et 76 % des patients, respectivement. Les patients des deux bras sont décédés (5 % contre 7 %), réduction de la dose de tout agent (22 % contre 19 %), réduction de la dose de datopotamab deruxtecan (22 % contre 15 %), arrêt de tout médicament (28 % contre 38 % ) et arrêt du datopotamab deruxtecan (23 % vs 28 %).

Le nouvel ADC MYTX-011, qui est un ADC ciblé sur cMET, est en cours d’évaluation dans le cadre de l’essai de phase 1 d’escalade et d’extension de dose MYTX-011-01 (NCT05652868). Cette première étude chez l’homme de l’agent examinera son innocuité et son efficacité chez les patients atteints de NSCLC avancé. La dose de phase 2 recommandée et l’activité antitumorale préliminaire seront déterminées. L’inscription pour l’essai est actuellement en cours.⁶

“[MYTX-011] est essentiellement conçu pour cibler plusieurs types de tumeurs », a déclaré Spira. “Nous pensons que c’est le meilleur de sa catégorie [agent] avec l’espoir qu’il puisse apporter un nouveau mécanisme d’action pour cibler les cancers réfractaires. Ce qui est intéressant à ce sujet, c’est qu’il est, espérons-le, capable de travailler sur des tumeurs qui sont RENCONTRÉ faible, en quelque sorte s’appuyant sur le paradigme que nous avons vu dans les tumeurs HER2 positives comme [with] le trastuzumab deruxtecan, où le médicament peut fonctionner dans des endroits qui n’ont pas de niveaux d’expression très élevés pour l’antigène mais qui se lient toujours et entraînent la mort des cellules tumorales.

Un autre ADC ciblé sur cMET, telisotuzumab vedotini, est en cours d’investigation dans une étude de phase 2 (NCT05513703). L’agent premier de sa classe sera examiné chez des patients adultes atteints d’un CBNPC non épidermoïde avancé ou métastatique naïf de traitement avec RENCONTRÉ amplification. Le critère d’évaluation principal est l’ORR, et les critères d’évaluation secondaires comprennent la SSP, la survie globale, la SG et les résultats rapportés par les patients.⁷

Dans un autre essai, l’étude de phase 2 VELOCITY-Lung (NCT05186974), de nouvelles combinaisons de traitements avec des composants ADC sont en cours d’évaluation chez des patients atteints de NSCLC naïfs de traitement. L’essai multicentrique ouvert comparera l’innocuité et l’efficacité des anticorps monoclonaux domvanalimab plus zimberelimab et sacituzumab govitecan vs etrumadenant plus domvanalimab et zimberelimab vs etrumadenant plus zimberelimab. Le critère d’évaluation principal est l’ORR, les critères d’évaluation secondaires incluent la PFS, la durée de la réponse et la SG.⁸

“L’avenir des ADC est prometteur”, a déclaré Levy. «Nous n’avons qu’une compréhension naissante de ces médicaments et de la manière dont ils peuvent être assemblés, de la biochimie synthétique qui entre dans leur production et de la manière dont ils peuvent être exploités dans notre clinique. La prochaine vague d’ADC va impliquer quelques choses. Premièrement, cela va impliquer des anticorps monoclonaux plus sophistiqués qui peuvent se lier non seulement à 1 antigène sur la cellule tumorale, mais peut-être 2. Il y a [also] les ADC barotropes, qui peuvent se lier à différents épitopes sur le même antigène sur la cellule tumorale. Ensuite, il existe de nouvelles charges utiles ; les charges utiles que nous avons maintenant sont très puissantes, mais elles sont toxiques. Ainsi, le mouvement va être dans la génération de ces anticorps monoclonaux qui sont un peu plus sophistiqués, ainsi que différentes ogives qui peuvent être plus puissantes et plus sélectives pour les cellules tumorales.

Les références

1. Rosner S, Valdivia, Hoe HJ, et al. Conjugués anticorps-médicament pour le cancer du poumon : charges utiles et progrès. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023 ; 43. doi:10.1200/EDBK_389968
2. La FDA accorde une approbation accélérée au fam-trastuzumab deruxtecan-nxki pour le cancer du poumon non à petites cellules avec mutation HER2. Communiqué de presse. FDA. 11 août 2022. Consulté le 6 juillet 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung
3. Le patritumab deruxtecan a obtenu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA des États-Unis chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique avec mutation de l’EGFR. Communiqué de presse. Daiichi Sankyo Company Ltd. 23 décembre 2021. Consulté le 6 juillet 2023. https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf
4. AbbVie annonce que la FDA américaine a accordé la désignation de traitement révolutionnaire (BTD) au telisotuzumab vedotin (teliso-V) pour le cancer du poumon non à petites cellules déjà traité. Communiqué de presse. AbbVie. 4 janvier 2022. Consulté le 6 juillet 2023. https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-announces-us-fda-granted-breakthrough-therapy-designation-btd-to-telisotuzumab-vedotin-teliso-v-for-previously-treatment- cancer-du-poumon-non-a-petites-cellules.htm
5. Goto Y, Su WC, Levy BP, et al. TROPION-Lung02 : datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) avec ou sans chimiothérapie à base de platine (Pt-CT) dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé (NSCLC). J Clin Oncol. 2023;41(supplément 16):9004. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9004
6. Spira AI, Johnson ML, Blumenschein GR, et al. Étude multicentrique de phase 1 d’escalade de dose et d’expansion de dose du conjugué anticorps-médicament (ADC) MYTX-011 chez des sujets atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules. J Clin Oncol. 2023;41(supplément 16):TPS9147. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS9147
7. Horinouchi H, Shibata Y Looman J, et al. Étude de phase 2 sur le telisotuzumab vedotin (Teliso-V) en monothérapie chez des patients non traités auparavant RENCONTRÉ– cancer du poumon non à petites cellules non squameux localement avancé/métastatique amplifié (NSCPNPC). J Clin Oncol. 2023;41(supplément 16):TPS9149. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS9149
8. Spira AI, Chiu J, Wang CC, et al. VELOCITY-Lung : une étude de phase (Ph) 2 évaluant la sécurité et l’efficacité de domvanalimab (dom) + zimberelimab (zim) + sacituzumab govitecan (SG), ou etrumadenant (etruma) + dom + zim, ou etruma + zim chez des patients (pts ) avec un cancer du poumon non à petites cellules métastatique (mNSCLC) naïf de traitement. J Clin Oncol. 2023;41(supplément 16):TPS155. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS9155