Olutasidenib montre des réponses durables et gérables dans la LAM

Les données récentes de l’étude de phase 1/2 2102-HEM-101 (NCT02719574) ont soutenu l’approbation de l’olutasidenib (Rezlidhia) pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante/réfractaire qui hébergent une IDH1 mutation.¹ Dans une discussion avec Targeted OncologyTM, Jorge E. Cortes, MD, directeur du Georgia Cancer Center de l’Université d’Augusta, a décomposé les données de l’étude 2102-HEM-101.

Cortes a initialement présenté ces données à la 2022 Société américaine d’hématologie (ASH) où il a discuté des implications passionnantes des données de réponse durable avec un profil de toxicité gérable. En examinant 153 patients atteints de LAM en rechute/réfractaire, l’étude de phase 1 a finalement été menée auprès d’une cohorte de phase 2 de l’essai multicentrique ouvert, qui a décidé d’une dose de 150 mg deux fois par jour dans un cycle continu de 28 jours.² De plus, au moment de la clôture des données, 21 patients (14 %) des patients évaluables recevaient encore un traitement.

Dans cette discussion, Cortes met en évidence les événements indésirables (EI) gérables avec le médicament, y compris le syndrome de différenciation (14 %), la leucocytose (13 %), les augmentations de l’alanine aminotransaminase (8 %), la constipation (8 %), la fatigue (7 %). %), vomissements (7 %), anémie (6 %). De plus, il explique l’importance des réponses complètes (RC) observées dans cette étude de phase 1.

Veuillez fournir des informations sur l’olutasidenib et la population de patients de l’étude 2102-HEM-101.

Ce médicament, c’est un agent oral, c’est un inhibiteur d’IDH1, et il a été administré par voie orale aux patients selon un schéma deux fois par jour. Ceci est basé sur l’étude de phase 1 qui… a montré la dose recommandée de phase 2. Dans cette étude, nous avons inclus des patients qui avaient reçu un traitement antérieur, tout le monde avait reçu une chimiothérapie d’induction et beaucoup d’entre eux avaient reçu du vénétoclax. Il s’agit d’une population de patients relativement plus âgée, l’âge médian est supérieur à 70 ans et environ un tiers des patients étaient réfractaires à un traitement antérieur. Parmi ceux qui avaient rechuté, la grande majorité avait rechuté dans les 12 mois, donc c’est vraiment une population de patients à haut risque. La plupart des patients avaient également reçu une cytogénétique intermédiaire, ce qui est typique de la population mutée par IDH.

Quelle a été la réponse du patient à cette thérapie ?

Ce que nous avons vu, c’est un haut niveau de réponse. Le taux de réponse, la réponse complète [CR] plus [complete remission with partial hematologic recovery [(CRPH)], était de 35 %. Fait important, les RC étaient de 32 %, de sorte que la grande majorité des réponses CRPH étaient de véritables RC. L’autre chose qui est passionnante dans cette étude, c’est le fait que ces rémissions sont durables. La durée de rémission était de 28 mois, soit plus de 2 ans de durée de rémission. Nous avons des remises qui sont toujours en cours [at the time of cutoff] et sont à long terme maintenant. Il est excitant de voir ce niveau élevé de réponse avec des réponses durables, et cela se reflète bien sûr dans de bons résultats de survie globale et de survie sans progression.

Quel est le profil d’innocuité de ce médicament?

Le médicament a été très sûr, pas beaucoup en termes de toxicité. Quelques éléments qu’il est important de souligner [included] syndrome de différenciation, car nous voyons qu’il s’agit d’un profil d’innocuité lié au mécanisme d’action. Mais en général, avec une surveillance étroite, la grande majorité de ces [adverse events (AEs)], et il s’agissait de moins de 15 % des patients qui en avaient, et la plupart d’entre eux ont été pris en charge avec des interruptions de traitement ou des corticostéroïdes, ou de l’hydroxyurée. Nous ne cherchons pas à prolonger le VTC de manière significative avec ces médicaments, donc il n’y a pas ce problème. Il existe une certaine toxicité hépatique chez 20 % des patients, mais la grande majorité d’entre eux peuvent être gérés, là encore, avec des interruptions de traitement ou des ajustements de dose. [Moreover]il n’y avait qu’une poignée de patients qui ont dû arrêter en raison d’une toxicité hépatique.

Quelles sont les implications de ces découvertes ?

Cette étude est importante, et ces résultats sont importants car bien que nous ayons 1 inhibiteur IDH1 approuvé, ce qui est précieux et utile, il est certainement toujours bon d’avoir des alternatives pour les patients. Certaines des choses qui semblent précieuses pour ces médicaments sont le taux élevé de RC, la longue durée de rémission et un profil d’innocuité différent. Nous n’avons pas de prolongation VTC, qui fait partie de ce que nous avons avec l’olutasidenib, donc cela nous donne différentes options pour ces patients. De plus, l’olutasidenib est étudié dans le cadre d’une vaste stratégie de recherche qui comprend un agent unique et des bras combinés comme traitement d’entretien [therapy]. Il existe donc tout un éventail de nouveaux rôles qui pourraient être explorés et qui pourraient ouvrir de nouvelles possibilités pour les patients au fur et à mesure que ces données seront publiées.

Quelle a été la recherche la plus percutante dans l’espace AML ?

Je pense que commencer à apprendre comment incorporer les nouveaux médicaments dans la thérapie combinée [is important]parce que nous connaissons les médicaments à agent unique [since] nous développons les médicaments de cette façon, mais dans la plupart des cas, ce n’est pas ainsi que nous allons utiliser ces médicaments. Donc, commencer à apprendre et à incorporer ces nouveaux médicaments dans ces combinaisons, pour moi c’est remarquable, parce que c’est l’avenir et [we are] commencer à les amener en première ligne plutôt que de les utiliser uniquement pour le sauvetage [therapy]. Un certain nombre de ces approches sont en cours de développement, et c’est en grande partie ce que nous voyons lors de conférences comme ASH [in recent years]. Je ne peux pas distinguer une de ces combinaisons car elles ont toutes des rôles différents selon le profil mutationnel de leur patient ou leur profil de sécurité, leurs comorbidités, leur fitness, mais [now that we’re looking at them] est critique.

^Référence:

^{1. FDA DISCO Burst Edition : Approbation par la FDA de Rezlidhia (olutasidenib) pour la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire avec une mutation IDH1 sensible. FDA. 1er janvier 2023. Consulté le 20 juin 2023. https://tinyurl.com/yw7nfr9n}

^{2. Cortes J, Fenaux P, Yee, K, et al. L’olutasidenib (FT-2102) induit des rémissions complètes durables chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë mIDH1 récidivante/réfractaire. Résultats d’une analyse intermédiaire planifiée d’un essai clinique pivot de phase 2. Sang. 2022;140(supplément 1):6193-6196. doi:10.1182/sang-2022-167330}