Dans une étude récente publiée dans Biologie des systèmes moléculairesles chercheurs ont démontré que des progrès dans la modélisation des interactions protéine-ligand à l’aide d’approches basées sur l’apprentissage automatique sont nécessaires pour mieux exploiter AlphaFold2 pour la découverte d’antibiotiques.
Arrière plan
Un défi majeur dans la découverte de médicaments est l’identification des interactions médicament-cible. Les chercheurs ont déployé plusieurs approches pour résoudre ce problème, notamment les tests biochimiques, les interactions génétiques et l’amarrage moléculaire. Cependant, seul l’amarrage moléculaire s’est avéré utile pour identifier les interactions protéine-ligand et le(s) mécanisme(s) d’action d’un médicament.
Bien que polyvalent, l’amarrage nécessite une connaissance préalable des structures protéiques. Le nombre et la qualité des structures protéiques cibles restreignent davantage son application à l’identification des cibles médicamenteuses.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé la récente version de la base de données AlphaFold2 de prédictions de la structure des protéines pour permettre des approches d’amarrage inverse qui couvrent Escherichia coli (E. coli) protéome essentiel, permettant la prédiction étendue des cibles de liaison des antibiotiques. Ces expériences pourraient aider à comparer les performances de la plate-forme de modélisation et à divulguer la précision des prédictions des simulations d’amarrage moléculaire activées par AlphaFold2.
Les interactions protéine-ligand prédites entre les antibiotiques et les protéines essentielles pourraient être expérimentalement interrogées en partie à l’aide d’essais biochimiques qui mesurent l’activité enzymatique, avec des interactions de liaison soutenues par une inhibition enzymatique.
Les chercheurs ont effectué des criblages à haut débit comprenant 39 128 composés d’inhibition de la croissance contre le type sauvage E. coli. Ces composés étaient des matériaux naturels, des antibiotiques et des molécules de structure variée avec des poids moléculaires compris entre 40 Daltons (Da) et 4 200 Da. Tous les composés qui ont inhibé la croissance relative de 80 % ont été considérés comme actifs, et chaque composé actif a été amarré par calcul à 296 prédits par AlphaFold2 E. coli protéome essentiel.
En tant que contrôle, un sous-ensemble des composés inactifs a été amarré de la même manière. Les chercheurs ont utilisé AutoDock Vina, un programme d’amarrage open source largement utilisé et référencé, pour ancrer les 218 composés actifs contre les 296 protéomes essentiels prédits par AlphaFold2. Ces simulations ont prédit à la fois des interactions protéine-ligand spécifiques et généralisées et une promiscuité protéique. Enfin, les chercheurs ont réévalué les prédictions avec quatre fonctions de notation basées sur l’apprentissage automatique (SF), à savoir, RF-Score, RF-Score-VS, le score de connectivité étendue protéine-ligan (PLEC) et le réseau neuronal (NN) -Score.
Résultats de l’étude
Au total, 218 composés antibactériens étaient actifs contre E. coli, et environ 80% étaient des antibiotiques des classes structurelles β-lactame, aminoglycoside, tétracycline, quinolone et polykétide. Les composés actifs résiduels étaient composés de toxines et de composés antinéoplasiques. L’étude a également identifié un ensemble supplémentaire de composés dont les propriétés antibactériennes contre E. coli n’ont pas été documentés auparavant.
De même, l’analyse de l’étude a prédit la pose de liaison et l’affinité de liaison de 64 528 paires protéine-ligand. 100 autres composés inactifs sélectionnés au hasard ont abouti à des prédictions de pose et d’affinité de liaison pour 29 600 paires protéine-ligand via des simulations d’amarrage analogues. De plus, les chercheurs ont mesuré l’activité enzymatique de plusieurs E. coli les protéines sont impliquées dans la réplication, la transcription et la synthèse de la paroi cellulaire de l’acide désoxyribonucléique (ADN).
Curieusement, plusieurs molécules de protéines ont inhibé par voie enzymatique chaque composé antibactérien identifié, confirmant une vaste promiscuité. Ce phénomène a également permis d’évaluer les performances des modèles à une échelle statistiquement significative.
Les chercheurs ont largement comparé les données expérimentales des interactions protéine-ligand avec en silicone prédictions pour démontrer que, selon le seuil d’affinité de liaison utilisé, cette approche de modélisation avait une précision de prédiction comprise entre 41 % et 73 %. Quel que soit le seuil d’affinité de liaison, l’aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (auROC) à travers les protéines essentielles était en moyenne de 0,48.
Notamment, les performances du modèle sont restées similaires même lorsque des structures protéiques déterminées expérimentalement ont été déployées par les chercheurs. À condition qu’un modèle aléatoire corresponde à un auROC de 0,5, ces résultats indiquent que les simulations d’amarrage moléculaire affichent une performance fragile.
Les auteurs ont noté une amélioration profonde des performances du modèle, mesurée par l’auROC, avec RF-Score, RF-Score-VS et NN-Score. À l’inverse, les performances du modèle ne se sont pas améliorées lorsque DOCK6.9 a été utilisé et la nouvelle notation a été effectuée à l’aide du score PLEC. De plus, les modèles de consensus comprenant plusieurs SF basés sur l’apprentissage automatique ont amélioré le rapport entre le taux de vrais positifs et le taux de faux positifs et la précision de la prédiction.
conclusion
L’étude actuelle a démontré que l’utilisation d’AlphaFold2 pour la prédiction des cibles médicamenteuses est une méthode prometteuse, mais qu’elle en est encore à ses balbutiements. En conséquence, la réalisation de son potentiel pour la découverte de médicaments nécessitera des améliorations substantielles dans la modélisation des interactions protéine-ligand. L’analyse comparative des performances des simulations d’amarrage moléculaire est l’un des moyens réalisables d’améliorer la précision des prévisions ; cependant, cela nécessite l’utilisation concomitante d’approches basées sur l’apprentissage automatique. Dans l’ensemble, les résultats de l’étude pourraient éclairer l’utilisation appropriée d’AlphaFold2 dans la découverte de médicaments.
