L’impact des caractéristiques épigénétiques sur le traitement et les résultats du cancer du sein

Dans une récente revue publiée dans le Cancers Journal, un groupe d’auteurs a analysé l’impact des caractéristiques épigénétiques sur le traitement et les résultats du cancer du sein, en mettant l’accent sur les modifications de la chromatine et le potentiel de ciblage des enzymes épigénétiques pour améliorer les résultats des patients.

Étude: Rôle émergent des modificateurs épigénétiques dans la pathogenèse du cancer du sein et la réponse thérapeutique. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com

Arrière-plan

L’hétérogénéité du cancer du sein se traduit par quatre sous-types moléculaires : luminal A, luminal B, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) positif et cancer du sein triple négatif (TNBC). Leur classification dépend de l’expression du récepteur de la progestérone (PR), du récepteur des œstrogènes (ER) et de HER2.

Le luminal A est le plus répandu, constituant 60 à 70 % des cas, caractérisé par une positivité ER et/ou PR, une négativité HER2 et une faible prolifération. Ils répondent généralement bien aux traitements hormonaux. Luminal B, plus agressif et constituant environ 10% des cas, est ER-positif et peut être PR-positif/négatif.

Environ 30 % des tumeurs luminales B expriment également HER2. Les tumeurs HER2 positives, 10 à 15 % des cas, présentent un pronostic amélioré grâce aux traitements ciblant HER2. Les TNBC, qui représentent 10 à 20 % des diagnostics, sont agressifs et proviennent de cellules basales, dépourvues d’expression de ER, PR et HER2.

Complexes modificateurs d’histones

Dans les cancers du sein, le complexe de protéines spécifique de l’histone 3 lysine 4 (H3K4) méthyltransférase associé aux complexes set1 (COMPASS) subit souvent une dérégulation. Ces complexes, pilotés par six méthyltransférases set1/mixed lineage leukemia (MLL), supervisent les niveaux de méthylation de H3K4, favorisant généralement l’activation de la transcription.

Un défi particulier se pose dans les cancers du sein mutants HR-positifs, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA) où l’inhibition clinique de PI3K conduit à une signalisation ER amplifiée.

La recherche indique que la kinase AKT modifie l’activité de la méthyltransférase MLL4/KMT2D. L’activité MLL4 améliorée, causée par l’inhibition de PI3K, fait progresser un état de chromatine ouvert, soutenant davantage la liaison de facteurs de transcription spécifiques au génome.

Pendant ce temps, une méthylation incorrecte de H3K4 peut mettre en danger la régulation cellulaire et favoriser des résultats défavorables dans les cancers du sein avancés. Le traitement de ces irrégularités pourrait aider à freiner la croissance des tumeurs mammaires HR-positives.

Parallèlement, les complexes de remodelage de la chromatine de type SWItch-mating/Sucrose Non-Fermenting (SWI/SNF), cruciaux pour la régulation de l’expression génique, la réponse aux dommages de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et la différenciation cellulaire, se sont révélés dérégulés dans les cancers du sein avancés.

Des variations dans ces complexes, en particulier dans le domaine d’interaction 1A (ARID1A) riche en protéine AT (ARID1A) du gène lié au brahma (BRG1)/facteur associé au BRM (BRM), sont davantage observées dans les cancers du sein métastatiques.

De telles altérations, en particulier la perte d’ARID1A, affaiblissent la réponse des cellules cancéreuses à certains traitements. ARID1A joue un rôle central dans le maintien de la lignée mammaire luminale.

Sa perte peut modifier le profil cellulaire, les rendant indépendants de ER. L’interaction dynamique de ces complexes suggère des stratégies de traitement potentielles, certaines impliquant les avantages de cibler BRG1 ou d’inhiber PI3K dans certaines cohortes de patients.

Histone acétyltransférases

L’acétylation des histones, contrôlée par les histones acétyltransférases (HAT) et contrée par les histones désacétylases (HDAC), est une modification dynamique influençant l’expression des gènes. Ces enzymes HAT ajoutent des groupes acétyle aux queues d’histone, relâchant l’interaction ADN-histone et permettant la transcription.

Dans le cancer du sein, l’acétylation aberrante des histones joue un rôle dans la progression et les résultats thérapeutiques. Une étude portant sur 880 carcinomes du sein a révélé des variations des niveaux d’acétylation de H4K16 liées à la progression de la maladie et à la survie.

De plus, les schémas d’acétylation des histones permettent de distinguer différents types de cancer du sein. Par exemple, H3K9ac semble courant dans les tumeurs TNBC et HER2-positives, tandis que H3K27me3 est typique dans les sous-types luminaux.

Certaines THA affectent directement les caractéristiques tumorales, des études suggérant leur potentiel en tant que cible thérapeutique dans les cancers du sein. Ils agissent également dans la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) et la réponse aux dommages à l’ADN.

Par exemple, dans le TNBC, le HAT P300/CBP-Associated Factor (PCAF) influence la dégradation de la fourche de réplication. La recherche préclinique se penche sur les inhibiteurs de la THA, mais les applications cliniques restent largement inexplorées. En revanche, l’inhibition de l’HDAC a fait l’objet de recherches et d’essais cliniques plus approfondis.

Les HDAC dans le cancer du sein

Les HDAC jouent un rôle central dans la modulation de la structure et de la fonction de la chromatine en désacétylant les résidus de lysine, contrecarrant les effets de la HAT. Chez l’homme, 18 types connus d’HDAC sont classés en quatre classes en fonction de leurs similitudes avec les protéines de levure.

Les classes I, II et IV fonctionnent par catalyse dépendante du zinc, tandis que la classe III repose sur des enzymes dépendantes du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Leurs divers rôles cellulaires ont attiré l’attention, en particulier dans le contexte du cancer.

Par exemple, les HDAC de classe I et II présentent des propriétés oncogènes, tandis que la classe III joue un double rôle, à la fois en favorisant et en supprimant les tumeurs. HDAC11, seul représentant de la classe IV, fonctionne de manière similaire à une oncoprotéine.

La surexpression de HDAC, fréquente dans les cancers, influence la progression et le pronostic du cancer du sein, bien que les mécanismes exacts restent flous. Les écarts dans leur signification pronostique peuvent provenir de données démographiques différentes sur les patients, d’approches thérapeutiques ou de stades de cancer.

Les HDAC jouent un rôle central dans le processus EMT dans le cancer du sein. Ils modulent l’expression des gènes, influençant la différenciation cellulaire et les résultats des traitements.

De plus, les HDAC participent à la modulation de la signalisation ER. Ils présentent un double rôle : supprimer les voies du RE tout en interagissant simultanément avec elles.

La résistance au tamoxifène – un traitement du cancer du sein fréquemment utilisé – se produit dans environ la moitié des tumeurs ER-positives, ce qui suggère que le ciblage HDAC pourrait contrecarrer cette résistance.

Un autre aspect important des HDAC dans la gestion du cancer réside dans la lutte contre la résistance au traitement. Certains cancers présentent une radiorésistance liée aux HDAC, suggérant que les inhibiteurs d’HDAC pourraient améliorer l’efficacité de la radiothérapie.

Les HDAC de classe I, en particulier les HDAC1/2/3, sont reconnus pour atténuer la signalisation des œstrogènes. Par conséquent, la recherche pourrait se concentrer sur ces HDAC pour les cancers du sein avancés. Le rôle de HDAC5 dans la résistance au tamoxifène suggère le développement potentiel d’un inhibiteur de HDAC de classe II.

L’efficacité du vorinostat et de l’entinostat dans le TNBC est soulignée par les résultats de laboratoire, justifiant des investigations in vivo.

Reconnaître l’interaction entre les mécanismes épigénétiques et génétiques peut affiner les stratégies thérapeutiques. Les inhibiteurs doubles, comme le fimepinostat, pourraient être révolutionnaires pour surmonter la résistance au traitement.

conclusion

Les cancers du sein, classés en sous-types spécifiques, présentent une diversité épigénétique influençant leur agressivité et leur réponse au traitement. Le ciblage des enzymes responsables de ces changements épigénétiques peut entraver la croissance du cancer du sein.

Cette approche pourrait vaincre la résistance aux traitements standards et favoriser la différenciation tumorale. L’étude approfondie de ces enzymes peut améliorer les traitements personnalisés du cancer du sein.