Les résultats positifs des phases 2 et 3 suggèrent le potentiel du GBT021601 comme futur traitement contre la drépanocytose

Les doses d’attaque et quotidiennes de GBT021601 pendant 12 semaines sont bien tolérées chez les adultes atteints de drépanocytose (SCD), selon les résultats présentés lors de la réunion 2023 de l’American Society of Hematology, les données indiquant qu’il devrait y avoir un développement clinique continu du GBT021601 en tant que médicament. traitement futur pour les personnes atteintes de SCD.¹

Ces nouvelles découvertes ont été considérées comme inestimables, étant donné que la SCD est une maladie héréditaire et permanente qui se caractérise par la polymérisation de l’hémoglobine falciforme (HbS), connue pour entraîner des crises vaso-occlusives (COV), une anémie hémolytique chronique et des lésions des organes cibles. .

Cette nouvelle recherche sur les options de traitement pour la SCD a été dirigée par Santosh L. Saraf, MD, de la Division d’hématologie/oncologie de l’Université de l’Illinois à Chicago.

Voxelotor est un inhibiteur pionnier de la polymérisation de l’HbS qui a été approuvé aux États-Unis pour le traitement de la drépanocytose chez les individus âgés de ≥ 4 ans, ainsi qu’en Europe pour l’anémie hémolytique due à la drépanocytose chez les individus âgés de ≥ 12 ans. Dans cette nouvelle recherche présentée à l’ASH, les enquêteurs ont étudié une alternative à la SCD.

“Le GBT021601 a le potentiel d’entraîner des taux d’hémoglobine plus élevés à des doses plus faibles que le voxelotor et pourrait potentiellement réduire la charge de traitement et améliorer les résultats cliniques”, ont écrit Saraf et ses collègues. «Nous rapportons ici les données préliminaires sur l’innocuité, l’efficacité et la pharmacodynamique (PD) d’une étude de phase 2/3 en cours sur le GBT021601 (NCT05431088) administré par voie orale chez des patients atteints de drépanocytose.

L’équipe de recherche a commencé l’étude de phase 2/3, qu’elle a construite en 3 parties distinctes : la partie A comportait un essai randomisé et ouvert de 12 semaines pour des patients adultes dans le but de trouver la dose optimale de GBT021601, tandis que la partie B était l’étude contrôlée par placebo de l’équipe sur des adultes et des adolescents.

La partie C impliquait une étude ouverte portant sur des participants pédiatriques. Le rapport des enquêteurs couvre les données de la semaine 12 tirées de celles de la partie A, où les adultes atteints de SCD (génotype HbSS/HbSβ0) et Hb 5,5-10,5 g/dL ont été assignés au hasard à 100 mg de GBT021601 ou à 150 mg.

Les niveaux élevés de VCAM-1 pendant les COV des participants sont liés à un risque plus élevé de COV. Les enquêteurs ont également évalué l’impact du GBT021601 sur les cellules adhérentes grâce à la mise en œuvre d’un dispositif microfluidique recouvert de VCAM-1.

Le critère d’évaluation principal global de l’équipe de recherche était un changement de l’Hb au bout de 12 semaines. Ils ont déterminé que leurs critères d’évaluation secondaires étaient des altérations des marqueurs d’hémolyse des sujets, de la réponse Hb, des signaux de sécurité, de la pharmacocinétique et de la PD.

Les enquêteurs ont rapporté qu’à la date limite des données de juin 2023, 35 sujets avaient terminé le traitement dans la partie A de l’étude. Parmi ceux du groupe 100 mg (48,6 %), l’équipe a noté un âge moyen de 29,1 ans.

Pour les patients du groupe recevant 150 mg (51,4 %), les enquêteurs ont noté un âge moyen de 30,2 ans et la plupart d’entre eux présentaient le génotype HbSS. Après 12 semaines d’étude, l’équipe de recherche a constaté que les augmentations moyennes d’Hb par rapport au point de référence étaient de 2,67 g/dL pour les personnes de la cohorte de 100 mg et de 3,17 g/dL pour celles de la cohorte de 150 mg.

Les données d’adhésion au flux de l’équipe ont montré une réduction du nombre de cellules adhérentes. De plus, ils ont constaté que les données de sécurité au seuil montraient que le GBT021601 était bien toléré parmi les participants.

Pour 27 des sujets présentant ≥1 COV au départ, le taux annualisé de COV au cours de l’étude s’est avéré être de 1,16, les événements indésirables survenus pendant le traitement chez 62,9 % n’étant pour la plupart pas liés à leur traitement. Il a été démontré que les EIAT pour 22,9 % comprenaient la diarrhée, des convulsions suspectées, des malaises abdominaux, des maux de tête, une drépanocytose avec crise, des nausées, des douleurs abdominales hautes et de l’urticaire.

Les enquêteurs ont noté qu’un seul cas d’EIT non lié avait entraîné l’arrêt de l’étude (septicémie), et qu’un décès non lié au médicament s’était révélé être le résultat d’un événement vasculaire cérébral chez un participant ayant des antécédents de santé connexes, survenu après une nouvelle apparition de fièvre élevée et aucun changement par rapport à l’Hb initiale de 8,0 g/dL.

“Malgré de fortes augmentations des taux moyens d’Hb, les épisodes de douleur n’ont pas augmenté et il y a eu une réduction des cellules adhérentes dans un test d’adhésion en flux avec VCAM-1, un biomarqueur potentiel du risque de COV”, ont-ils écrit. « Les données de la partie A de cette étude de phase 2/3 soutiennent le développement clinique en cours du GBT021601 en tant que traitement potentiel pour les personnes atteintes de drépanocytose. »

1. ^{Saraf S, Abdullahi S, Akinsete A. Résultats préliminaires d’une étude multicentrique de phase 2/3 sur l’inhibiteur de polymérisation HbS de nouvelle génération GBT021601 pour le traitement des patients atteints de drépanocytose. Présenté à : Assemblée annuelle et exposition de l’ASH. San Diego, Californie. 9-12 décembre 2023.}