Le rôle causal des cellules sénescentes préexistantes associées à l’âge sur la gravité du COVID-19

Dans une étude récente publiée dans le Vieillissement naturel Journal, les chercheurs ont étudié le rôle des cellules sénescentes dans le contexte de l’infection par le SRAS-CoV-2.

Étude: L’élimination des cellules sénescentes réduit la charge virale et atténue l’inflammation pulmonaire et systémique chez les hamsters âgés infectés par le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : SewCreamStudio/Shutterstock.com

Arrière-plan

Les personnes âgées sont plus vulnérables aux infections virales respiratoires, y compris le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), en raison des altérations liées à l’âge de la fonction pulmonaire et des réponses immunitaires.

L’accumulation de cellules sénescentes dans le poumon vieillissant contribue à cette susceptibilité et entraîne une inflammation et des lésions tissulaires. Les cellules sénescentes libèrent des facteurs nocifs connus sous le nom de phénotypes sécrétoires associés à la sénescence (SASP), qui aggravent l’inflammation et les résultats de la maladie.

Le ciblage des cellules sénescentes avec des médicaments sénolytiques, tels que l’ABT-263, s’est révélé prometteur pour améliorer les résultats dans diverses maladies.

Le rôle des cellules sénescentes dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) n’est pas encore entièrement compris, mais des études sur des souris âgées infectées par un bêta-coronavirus ont démontré les avantages du traitement sénolytique.

À propos de l’étude

Dans cette étude, les chercheurs ont mené des expériences sur des hamsters dorés syriens jeunes et âgés pour étudier les effets de l’infection par le SRAS-CoV-2 et l’efficacité potentielle du traitement ABT-263.

Les animaux ont été infectés par le virus puis euthanasiés à différents moments pour prélever des tissus pulmonaires à des fins d’analyse. La charge virale a été quantifiée et l’expression des gènes a été analysée à l’aide de la réaction quantitative en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR).

Des évaluations histopathologiques, des techniques d’immunohistochimie et d’immunofluorescence ont été utilisées pour évaluer les modifications des tissus pulmonaires, l’expression des protéines et la sénescence cellulaire.

Les chercheurs ont également effectué des analyses transcriptomiques et protéomiques pour examiner les changements d’expression des gènes et des protéines en réponse à l’infection par le SRAS-CoV-2 et au traitement ABT-263.

Les données obtenues à partir de ces analyses ont fait l’objet d’une analyse statistique. L’étude a été menée au sein de l’installation de niveau 3 de biosécurité de l’Institut Pasteur de Lille.

Résultats de l’étude

Les résultats ont montré que les cellules sénescentes associées au vieillissement et aux maladies liées à l’âge étaient significativement augmentées dans les poumons des hamsters âgés par rapport aux jeunes hamsters. Ces cellules sénescentes exprimaient des marqueurs spécifiques, y compris p16INK4a, et présentaient une activité accrue de la β-galactosidase associée à la sénescence (SA-β-Gal).

En plus des cellules sénescentes, les hamsters âgés présentaient une charge virale plus élevée et des lésions pulmonaires plus graves suite à une infection par le SRAS-CoV-2. Ceci est attribué aux niveaux d’expression plus élevés des gènes codant pour les protéines virales et à l’augmentation enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (Expression du récepteur ACE2) dans le tissu pulmonaire vieillissant.

Ces observations ont fourni une base pour étudier l’impact d’ABT-263, un inhibiteur de la famille des lymphomes à cellules B (BCL-2) connu pour éliminer les cellules sénescentes, sur l’infection par le SRAS-CoV-2 de manière sélective.

Les chercheurs ont également rapporté que le traitement avec ABT-263 réduisait considérablement le nombre de cellules sénescentes dans les poumons des hamsters âgés. Les techniques d’immunohistochimie et d’immunofluorescence ont confirmé l’épuisement des cellules exprimant p16INK4a.

ABT-263 a également entraîné une diminution de l’activité de SA-β-Gal, favorisant davantage l’élimination des cellules sénescentes. De plus, le médicament a régulé à la baisse l’expression des facteurs associés à la sénescence et des gènes liés à la SASP, qui sont connus pour être régulés à la hausse chez les hamsters âgés.

Remarquablement, le traitement ABT-263 a démontré plusieurs effets bénéfiques dans le contexte de l’infection par le SRAS-CoV-2. Il a réduit la charge virale dans les poumons des hamsters âgés, potentiellement en raison de l’épuisement des cellules sénescentes exprimant l’ACE-2.

Cette réduction s’est accompagnée d’une diminution de l’expression des interférons (INF) et des gènes stimulés par l’interféron (ISG), indiquant la modulation de la réponse antivirale. Le traitement ABT-263 a également amélioré les maladies pulmonaires aiguës en réduisant l’inflammation, les hémorragies, la formation de syncytia et la destruction alvéolaire.

De plus, ABT-263 a montré des effets à long terme sur les conséquences de l’infection par le SRAS-CoV-2. Il a réduit les zones d’inflammation et d’hyperplasie de type II dans les poumons, ce qui a permis d’améliorer les scores histologiques.

Le médicament a également montré un potentiel pour atténuer les changements fibrotiques, comme en témoigne une réduction du nombre de foyers inflammatoires et une diminution de la désorganisation de la membrane basale.

L’analyse protéomique a indiqué que le traitement à l’ABT-263 réduisait les protéines associées aux maladies pulmonaires chroniques, y compris celles impliquées dans le système ubiquitine-protéasome et les molécules d’adhésion cellulaire.

conclusion

Pour résumer, les résultats de l’étude ont montré une charge virale plus élevée dans les poumons des hamsters âgés, probablement en raison de l’augmentation de l’entrée et de la réplication virales ainsi que d’une réponse antivirale affaiblie.

Les hamsters âgés ont également montré une sénescence cellulaire accrue caractérisée par une activité élevée de p16INK4a, BCL-XL et SA-β-Gal. Le traitement ABT-263 a réduit les cellules sénescentes et les facteurs associés à la sénescence chez les hamsters âgés infectés par le SRAS-CoV-2.

Il a également réduit la charge virale en éliminant les cellules sénescentes exprimant l’ACE2, en soulageant les maladies pulmonaires aiguës et en améliorant l’histologie pulmonaire.

Le traitement par ABT-263 a entraîné des améliorations systémiques, réduisant les composés liés à la SASP, la thrombose et l’inflammation. Cependant, il a eu des effets limités sur la récupération du poids corporel et le dépôt de collagène pulmonaire.

Ces résultats suggèrent que les médicaments sénolytiques comme l’ABT-263 ont un potentiel thérapeutique pour atténuer la gravité du COVID-19 chez les patients âgés et ceux souffrant d’autres affections liées à la sénescence.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider ces résultats et explorer des agents sénolytiques alternatifs qui offrent des stratégies prometteuses pour améliorer les résultats du COVID-19 chez les personnes âgées.