L’ADNc renforce son rôle pronostique dans les lymphomes à grandes cellules

Les lymphomes à grandes cellules sont curables, mais agressifs. Malgré cela, environ 30 à 40 % des patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) développeront une maladie récidivante/réfractaire.¹ Pour garantir une guérison, les médecins utilisent généralement la tomodensitométrie et la tomographie par émission de positons.
tomographie (PET-CT) pour rechercher des signes de maladie résiduelle minimale (MRD) une fois le traitement terminé.

“Si vous pouvez guérir quelque chose par un traitement et que vous détectez de l’ADN tumoral circulant à la fin du traitement, cela peut être utile de le savoir, car cela conduit à considérer que ce lymphome peut réapparaître et quels traitements appliquez-vous.” plan à partir de là ? Rahul Lakhotia, MD, qui est médecin de recherche adjoint dans la branche des tumeurs lymphoïdes malignes de l’Institut national du cancer (NCI), a déclaré lors d’un entretien avec Thérapies ciblées en oncologie.

Mais la tomodensitométrie et la TEP-TDM ne sont pas toujours à la hauteur. Pour l’évaluation de fin de traitement du lymphome non hodgkinien (LNH) agressif, la TEP-TDM a une valeur prédictive négative de 80 à 100 %, mais une valeur prédictive positive de 50 à 100 %. La méthode est généralement utilisée pour décider d’intensifier ou non le traitement, mais la TEP-TDM n’est pas suffisamment sensible pour détecter le MRD.
Au lieu de cela, des biopsies invasives ou des analyses de suivi sont recommandées.²

L’ADN tumoral circulant (ADNct) a le potentiel de résoudre ces problèmes de manière mini-invasive. Les cellules mourantes et en prolifération libèrent de l’ADN acellulaire (cfDNA) qui se dirige vers le sang périphérique, où il peut être capturé par un simple test sanguin. L’ADNc peut être mesuré en proportion de l’ADNc global, et ceci est étudié dans une variété de lymphomes, y compris les lymphomes agressifs tels que le DLBCL et le lymphome hodgkinien, selon Lakhotia.

Il a le potentiel de changer radicalement le traitement du lymphome à grandes cellules, mais de nombreux défis restent à résoudre avant de pouvoir entrer dans une application clinique généralisée.

Les lymphomes à grandes cellules englobent un large éventail de caractéristiques cliniques et d’altérations génétiques. Cette hétérogénéité a conduit à une demande de méthodes
pour fournir un pronostic et suivre l’évolution de la maladie, mais les techniques existantes sont limitées. Les méthodes pronostiques actuelles reposent sur les caractéristiques de la maladie au moment du diagnostic et n’intègrent pas la réponse au traitement ou l’évolution de la maladie. En fait, on pense que les lymphomes et autres cancers subissent une évolution clonale, dans laquelle une diversité génétique apparaît et un seul clone ou groupe de clones se développe pour dominer la tumeur.³

Les informations sur ces clones et leurs profils mutationnels pourraient guider le choix du traitement ou éclairer le pronostic, mais les outils actuellement disponibles en clinique, tels que la tomodensitométrie et la TEP, ne peuvent pas capturer ces caractéristiques. Le profilage génomique peut capturer l’évolution clonale, mais il nécessite des biopsies invasives et ne peut pas capturer les différences spatiales dans la composition de la tumeur, et il ne révèle pas l’évolution clonale après le traitement.

L’ADNct peut détecter n’importe quel ADN tumoral et l’analyser pour détecter la présence d’un large éventail de mutations, mais le domaine est toujours aux prises avec des défis techniques. Il a été démontré que l’ADNc a une signification pronostique, à la fois au moment du diagnostic et pendant le traitement. Une étude a également montré que l’ADNc peut enrichir les informations pronostiques fournies par les TEP et d’autres facteurs pronostiques tels que l’indice pronostique international (IPI) dans le DLBCL.⁴ Cependant, des questions importantes demeurent avant son application clinique, notamment le meilleur moment pour le prélèvement des échantillons, ainsi que la meilleure méthode de test. “Il n’est pas encore suffisamment standardisé pour être utilisé comme test clinique”, a déclaré Lakhotia.

Pour la détection du MRD, les méthodes d’ADNct les plus courantes sont la réaction en chaîne par polymérase (PCR) et le séquençage de nouvelle génération (NGS). Tous deux font face à des défis. L’ADNc est présent dans de petites quantités d’ADN acellulaire total, généralement inférieures à 0,5 %, et un test peut rechercher un large éventail de mutations potentielles. Un test utile doit être capable d’utiliser autant de cfDNA que possible et de maintenir de faibles niveaux d’erreur de fond.

Les tests basés sur la PCR nécessitent de courtes séquences d’ADN, appelées amorces, qui ciblent des mutations spécifiques connues. La création de ces amorces peut être coûteuse et prendre du temps. D’autre part, NGS peut détecter plusieurs mutations dans un seul échantillon, sans nécessiter d’amorces spécifiques au patient, ce qui lui confère une gamme d’applications plus large. “Il ne nécessite pas de sondes spécifiques pour chaque patient individuel, et dans le lymphome diffus à grandes cellules B, où il n’y a généralement pas d’anomalie génomique spécifique, ces tests peuvent toujours être utilisés. Je pense qu’à l’avenir, pour le lymphome diffus à grandes cellules B Pour le lymphome, en particulier, je pense que le séquençage de nouvelle génération sera probablement plus susceptible d’être utilisé que les méthodes basées sur la PCR pour ces raisons », a déclaré Lakhotia.

Il existe 2 voies potentielles pour relever les défis présentés par les faibles niveaux de cfDNA dérivé de la tumeur. La première consiste à augmenter la quantité de plasma prélevée sur le patient, mais cela présente des limites pratiques en matière de soins cliniques. Une autre approche consiste à séquencer plusieurs gènes mutés de manière récurrente dans le lymphome diffus à grandes cellules B, ce qui augmente le nombre disponible de fragments d’ADN pouvant contenir des informations utiles. L’une de ces méthodes, appelée profilage personnalisé du cancer par séquençage profond (CAPP-seq), a été étudiée de manière plus approfondie dans le DLBCL. CAPP-seq souffre d’un taux d’erreur de fond élevé, mais celui-ci peut être amélioré grâce à la méthode de suppression d’erreurs. “De telles approches visant à améliorer la sensibilité de la détection des MRD représentent la prochaine avancée clé dans les biopsies liquides du lymphome, permettant la détection de la maladie au moment où la charge de morbidité est la plus faible, comme à la fin du traitement d’induction”, ont écrit les auteurs d’une revue récente.⁵

Ces méthodes ont également le potentiel de fournir un génotypage moléculaire. Les profils d’expression génique ont déjà identifié la cellule moléculaire d’origine du DLBCL et ont également identifié des mutations dans le lymphome folliculaire, la leucémie lymphoïde chronique et les sous-types de DLBCL qui peuvent éclairer le pronostic. L’analyse de l’ADNct a également révélé des EZH2 mutations dans le lymphome folliculaire.

Les données des études sur l’ADNc sont alléchantes, mais il est important de démontrer qu’elles peuvent être utilisées pour guider le traitement et améliorer les résultats des études prospectives, selon Lakhotia. Il existe plusieurs laboratoires, tant dans les instituts universitaires que dans les sociétés pharmaceutiques, qui étudient l’ADN tumoral circulant dans leurs essais cliniques et les développent davantage. Il y a beaucoup de progrès à faire pour comprendre ses implications dans différents lymphomes, et c’est probablement le lymphome le plus avancé dans le lymphome diffus à grandes cellules B, car c’est là que tout a commencé, et je pense que les 5 ou 6 prochaines années nous en apporteront probablement beaucoup plus. informations à ce sujet », a déclaré Lakhotia.

En effet, le NCI fait participer presque tous ses patients à des essais cliniques, et l’ADNc est désormais incorporé comme test de recherche dans ses essais sur le lymphome afin de mieux comprendre son potentiel en tant que biomarqueur, a ajouté Lakhotia.

Pour être vraiment utile, l’ADNc doit conduire à un changement dans les résultats. Cela conduit à 2 besoins. “Premièrement, nous avons besoin d’un bon test, que nous sommes en train de développer dans l’ADN tumoral circulant”, a déclaré Lakhotia. « Mais ce dont nous avons également besoin, c’est d’un traitement qui, s’il est administré tôt, aura un impact sur les résultats ultérieurs. Cela n’a pas encore été prouvé. Je pense que les études futures le feront [examine], en particulier pour les patients dont l’ADNc reste élevé ou détectable pendant ou après le traitement, si un changement de traitement ou une intervention précoce fait une différence dans les résultats réels. Ce serait l’une des choses les plus importantes qui feraient avancer les choses.

Des études antérieures ont suggéré la valeur de l’ADNc. Une étude⁵ Les chercheurs du NCI ont utilisé le séquençage pour détecter l’ADNc dans le plasma obtenu rétrospectivement de patients atteints de DLBCL qui avaient suivi un traitement entre 1993 et ​​2013. Ils ont découvert que les patients avec un ADNc détectable pendant la surveillance après le traitement étaient 228 fois plus susceptibles de subir une rechute (P. <.0001).

Un autre groupe de Stanford a évalué l’analyse de l’ADNc chez des patients atteints de DLBCL dans 6 centres afin d’identifier une signature de réponse au rituximab en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (R-CHOP).⁶ Les auteurs de l’étude ont noté que les résultats pourraient être utiles pour la conception d’essais cliniques visant à intensifier les thérapies chez les patients dont l’ADNc ne change pas de manière adéquate, et aussi potentiellement dans la pratique clinique pour faciliter le pronostic. Lakhotia est d’accord avec ce sentiment. “Au début du traitement, l’ADNct peut identifier les patients qui présentent un risque plus élevé de progression après le traitement”, a-t-il déclaré.

D’autres études récentes ont identifié des sous-types moléculaires supplémentaires de DLBCL et l’ADNc semble bien résister en tant qu’outil de pronostic. Dans un résumé présenté lors de la 17e Conférence internationale sur le lymphome malin en juin 2023, les chercheurs ont utilisé l’ADNc et l’ADN génomique isolés des ganglions lymphatiques chez des patients nouvellement diagnostiqués et traités de manière homogène avec DLBCL traités par R-CHOP.⁷ Les nouveaux chercheurs ont découvert qu’une réduction supérieure à 2,5 log de l’ADNct et du sous-type moléculaire ST2/BN2 était un biomarqueur « puissant » qui peut déterminer quels patients répondent le mieux au R-CHOP.

Le problème est que, sans une intervention éprouvée, il n’est pas clair ce que les médecins devraient faire de cette information. “Si vous dites à un patient qu’il court plus de risques de développer ou de mourir de cette maladie, sa prochaine question sera OK, alors qu’allez-vous faire à ce sujet ?” dit Lakhotia.

De telles études laissent espérer une utilisation clinique, mais des défis techniques subsistent. « Pour disposer d’un test unifié applicable à une population plus large, nous devons identifier 1 ou 2 tests principaux qui peuvent être étudiés plus largement dans les sous-types de lymphome. Les différences concernent principalement la partie pré-analytique et analytique du test. “La nécessité d’harmoniser davantage les processus et, espérons-le, de disposer d’un test disponible dans le commerce, mais cela prendra du temps”, a déclaré Lakhotia.

LES RÉFÉRENCES

1. Larouche JF, Berger F, Chassagne-Clément C, et al. Récidive de lymphome 5 ans ou plus après un lymphome diffus à grandes cellules B : caractéristiques cliniques et évolution. J Clin Oncol. 2010;28(12):2094-2100. est ce que je:10.1200/JCO.2009.24.5860

2. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommandations pour l’évaluation initiale, la stadification et l’évaluation de la réponse du lymphome hodgkinien et non hodgkinien : la classification de Lugano. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068. est ce que je:10.1200/JCO.2013.54.8800

3. Greaves M, Maley CC. Evolution clonale dans le cancer. Nature. 2012;481(7381):306-313. est ce que je:10.1038/nature10762

4. Kurtz DM, Esfahani MS, Scherer F et al. Profilage dynamique des risques à l’aide de biomarqueurs tumoraux en série pour une prédiction personnalisée des résultats. Cellule. 2019;178(3):699-713.e19. est ce que je:10.1016/j.cell.2019.06.011.

5. Roschewski M, Rossi D, Kurtz DM, Alizadeh AA, Wilson WH. ADN tumoral circulant dans le lymphome : principes et orientations futures. Découverte du cancer du sang. 2022;3(1):5-15. est ce que je:10.1158/2643-3230.BCD-21-0029

6. Roschewski M, Dunleavy K, Pittaluga S et al. Surveillance de l’ADN tumoral circulant et de la tomodensitométrie chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B non traité : une étude corrélative des biomarqueurs. Lancette Oncol. 2015;16(5):541-549. est ce que je:10.1016/S1470-2045(15)70106-3

7. Moia R, Talo. un D, ​​Dondolin R et al. Le regroupement moléculaire sur l’ADNc améliore la stratification pronostique des patients DLBCL par rapport aux niveaux d’ADNc. Hématol Oncol. 2023;41(supplément 2):174-175. est ce que je:10.1002/hon.3163_110