Les glioblastomes (GBM) sont des tumeurs cérébrales incurables dont le pronostic est d’environ un an et demi en moyenne. Ils sont très résistants aux traitements et ont défié toutes les tentatives de thérapie de précision.
Dans leur étude publiée le 20 décembre dans Cancer de la nature, le premier auteur Lin Wang, PhD et l’auteur principal Aaron Diaz, PhD, ont découvert que la commutation de phénotype, par opposition à l’évolution génétique, peut être le mécanisme d’échappement qui explique l’échec des thérapies de précision à ce jour. Ils ont découvert que certaines cellules passent à un phénotype (état) mésenchymateux résistant aux radiations en réponse au stress après un traitement standard.
“Nous avons demandé s’il existe un autre mécanisme qui explique la résistance thérapeutique”, a déclaré Diaz, professeur agrégé de chirurgie neurologique à l’UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Notre étude conclut que, plutôt qu’une évolution génétique, il existe une plasticité ou une transition phénotypique qui permet à ces cellules d’échapper à la thérapie.”
Pour identifier ce qui motive la résistance au traitement à la thérapie standard, ainsi que la source cellulaire de la maladie récurrente, les chercheurs de l’UCSF ont utilisé l’ARN à noyau unique, la chromatine ouverte, le profilage spatial pour analyser 86 échantillons de GBM appariés primaires récurrents, appariés au patient. Cette cohorte sans précédent représentait des décennies de biobanque à l’UCSF.
Avec l’accès à trente ans de GBM, les scientifiques ont pu présenter de nouvelles cibles cellulaires intrinsèques et extrinsèques ainsi qu’un atlas multi-omique unicellulaire de GBM sous thérapie. C’était la première fois que les chercheurs étaient en mesure de cartographier de manière exhaustive la signalisation intracellulaire dans les niches anatomiques tumorales du GBM récurrent et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques extrinsèques cellulaires.
Les 86 spécimens contenaient la tumeur cellulaire et le tissu non malin adjacent de la marge chirurgicale. Cette cohorte unique a permis à Diaz et à son équipe d’analyser les communications entre les cellules gliales malignes et non malignes. Ils ont découvert que les cellules de cette marge chirurgicale agissaient comme des niches de récidive où la glie non maligne diffusait des signaux pro-croissance qui influaient sur la repousse des cellules tumorales. Ces signaux paracrines (extrinsèques cellulaires) ont stimulé la voie de la protéine activatrice (AP1), entraînant une transition mésenchymateuse, une résistance au traitement et une récidive tumorale.
Ces transitions mésenchymateuses étaient apparentes dans les échantillons de tumeurs après le traitement, ainsi qu’un nombre accru de cellules mésenchymateuses en cycle. Les signaux pro-croissance du microenvironnement tumoral, ainsi que la réponse cellulaire intrinsèque à la radiothérapie, ont conduit le déplacement mésenchymateux à travers une voie de réponse au stress médiée par AP1.
Les chercheurs ont pu combiner deux techniques pour obtenir une carte des signaux paracrines – le séquençage d’ARN à noyau unique d’échantillons de tissus congelés et le profilage transcriptomique spatial d’échantillons fixés au formol. À partir de chaque biopsie tumorale, ils ont effectué un séquençage d’ARN à noyau unique qui mesure l’expression génique à l’échelle du transcriptome dans des cellules individuelles, pour des milliers de cellules à la fois. Ils ont comparé l’expression des récepteurs signal à celle de leurs ligands connus, entre les différentes populations cellulaires séquencées. Ils ont ensuite validé que les cellules de ces populations interagissent physiquement et signalent in situ, en utilisant la transcriptomique spatiale.
“Il s’agit de la première étude longitudinale unicellulaire de cette échelle dans le gliome”, a déclaré Diaz. “C’est aussi une étude qui ne pourrait être réalisée qu’à l’UCSF, car elle représente des décennies de biobanque minutieuse d’échantillons chirurgicaux. Étant donné que tous les échantillons provenaient de l’UCSF, nous savons que les antécédents de traitement sont homogènes, en ce que chaque patient n’a reçu que des standards de C’est à la fois l’échelle de cette cohorte et l’uniformité du traitement qui nous permettent de voir les effets spécifiques des patients passés sur la biologie sous-jacente de la maladie.
La recherche a été financée en partie par le programme de médecine de précision UCSF GBM.
