La médecine CRISPR est née, avec la promesse de sauver des millions de vies | Science

Un jour de 1989, un scientifique inexpérimenté de 26 ans se promenait dans les salines de Santa Pola, un endroit étrange sur la côte d’Alicante où une entreprise extraire le sel de la mer dans des étangs artificiels peu profonds. Cet homme, le microbiologiste Francis Mojica, commençait une enquête fastidieuse qui ne susciterait aucun intérêt avant des décennies : découvrir pourquoi certains microbes étaient capables de survivre dans ces eaux extrêmement salées. En 1992, pendant l’été des Jeux olympiques de Barcelone, Mojica a découvert des répétitions surprenantes dans son ADN dans un micro-organisme de Santa Pola. Il les a nommés CRISPR, qui signifie « répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées ». Son partenaire, Ángeles Román, l’a prévenu que CRISPR ressemblait à un nom de chien, mais ces six lettres comiques donnent aujourd’hui le nom d’une révolution mondiale qui promet de sauver des millions de vies : la médecine CRISPR.

Mojica a connu son moment eurêka en 2003. Ces sections répétées étaient un système avec lequel les microbes mémorisaient leurs ennemis : les virus. Parmi ces séquences répétées, les micro-organismes de Santa Pola ont incorporé le matériel génétique des virus envahisseurs dans leur propre ADN, comme s’il s’agissait d’un album d’autocollants. Au retour des attaquants, les microbes les ont reconnus grâce au système CRISPR et ont envoyé des ciseaux moléculaires télécommandés pour les détruire. L’équipe Mojica a publié sa découverte sans se rendre compte de son énorme ampleur. En 2012, la biochimiste française Emmanuelle Charpentier et la chimiste américaine Jennifer Doudna annoncé que le mécanisme CRISPR avait un « potentiel considérable » pour réécrire l’ADN, y compris l’ADN humain.

La médecine CRISPR est officiellement née le 16 novembre, lorsque pour la première fois un pays, le Royaume-Uni, traitement autorisé basé sur ces ciseaux moléculaires. La thérapie, baptisée Casgevy, est capable de guérir deux maladies du sang potentiellement mortelles : la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Le traitement consiste à extraire du patient les cellules précurseurs des globules rouges, à corriger leurs erreurs d’ADN en laboratoire avec des ciseaux CRISPR et à réintroduire ces cellules. croustillant chez les malades. L’effet de la thérapie peut durer toute une vie. Une fois et c’est tout. L’Agence européenne des médicaments a recommandé ce vendredi l’autorisation de Casgevy.

Charpentier et Doudna ont remporté le prix Nobel de chimie en 2020. Le nouveau traitement a été développé par la société suisse CRISPR Therapeutics, co-fondée par Charpentier elle-même, et la société américaine Vertex Pharmaceuticals. La première personne atteinte de drépanocytose à avoir essayé cette thérapie expérimentale, l’Américaine Victoria Gray, a raconté son calvaire à ce journal en mars. Gray, 38 ans, souffrait de maladies constantes parce que ses globules rouges déformés restaient coincés dans ses vaisseaux sanguins, multipliant son risque de mourir d’un accident vasculaire cérébral. “Je ne ressens plus de douleur et je n’ai plus dû être admis à l’hôpital, alors qu’avant je devais y aller tous les quelques mois”, a célébré Gray.

Casgevy a inauguré la première génération de traitements avec CRISPR, un outil encore rudimentaire, mais prometteur dans les troubles liés à des erreurs sur un seul gène, comme La maladie de Huntington, ce qui provoque des spasmes musculaires. Il y a presque une centaine d’essais cliniques en cours avec des traitements expérimentaux CRISPR. L’entreprise d’Emmanuelle Charpentier a également obtenu des résultats encourageants dans le cancer avec des thérapies appelées CAR-T, qui consistent à prélever du sang sur des donneurs, crisper leurs globules blancs pour augmenter leur capacité à détruire les cellules cancéreuses et à les injecter à un patient. Le 4 décembre, CRISPR Therapeutics a annoncé qu’elle utiliserait cette approche contre les maladies auto-immunescomme le lupus.

L’un des meilleurs scientifiques au monde, le chimiste américain David Liu, a présenté les outils CRISPR de deuxième génération en 2016 : les éditeurs de bases de données. Si les premiers agissent comme des ciseaux, ceux-ci s’apparentent plutôt à un crayon avec une gomme, capables d’effacer une seule lettre de l’ADN et de la remplacer par une autre. Adolescent britannique de 13 ans atteint d’une leucémie très agressive, Alyssa, est devenu la première personne à bénéficier de cette avance en mai 2022. Une équipe médicale de l’University College London a utilisé des éditeurs de base pour modifier avec précision les globules blancs des donneurs en super globules blancs universels. En juin dernier, des chercheurs annonçaient qu’Alyssa était heureuse à la maison, en rémission complète de son cancer.

Le 8 décembre, les Etats-Unis ont également autorisé l’utilisation du Casgevy, au prix d’environ deux millions d’euros par patient. Le généticien Lluis Montoliu appelle à multiplier les efforts pour réduire ce chiffre. « J’ai honte lorsque je dois parler du prix aux associations de patients, à qui j’ai fait part du grand espoir que nous avions dans ces outils. Quand nous disposons enfin de thérapies, il s’avère qu’elles ne sont pas abordables », déplore Montoliu, président de l’Association pour la recherche responsable et l’innovation en édition génétiquebasé à Paris.

Montoliu, chercheur au Centre national de biotechnologie, rappelle que Casgevy « n’est pas sans problèmes ». Le biologiste Luca Pinellode Harvard, a averti il ​​y a un an que le traitement pouvait induire des mutations dans des sites inattendus de l’ADN, même si jusqu’à présent aucun problème n’a été détecté chez les patients.

J’espère que la médecine CRISPR améliorera la vie de millions, voire de milliards de personnes.

Feng Zhang, biologiste moléculaire

Le biologiste moléculaire Feng Zhang, comme Francis Mojica lui-même, était en lice pour partager le prix Nobel avec Charpentier et Doudna. Zhang, à l’automne 2012, était le premier qui a utilisé des ciseaux CRISPR pour modifier l’ADN d’un animal mammifère. “Je pense que le prochain moment important sera l’utilisation de CRISPR vivant. Le traitement CRISPR sera injecté au patient, plutôt que de modifier les cellules en laboratoire, ce qui constitue une étape importante pour réduire le coût de cette thérapie, accroître l’accessibilité et élargir les types de maladies que nous pouvons traiter”, a déclaré Zhang, du Massachusetts Institute of Technology, aux États-Unis. « J’espère que la médecine CRISPR améliorera la vie de millions, voire de milliards de personnes. Nous devons nous attaquer aux maladies courantes, comme le cancer, la maladie d’Alzheimer et le diabète. Pour y parvenir, nous avons besoin d’une compréhension plus approfondie des mécanismes à l’origine de ces maladies complexes et de davantage d’outils dans notre arsenal thérapeutique », ajoute-t-il. Des milliards de personnes.

Les personnes atteintes d’anémie falciforme ont des globules rouges en forme de faucille, provoqués par la production d’une version déformée de l’hémoglobine, la protéine qui transporte l’oxygène dans le sang. Le médecin américain Stuart Orkinde l’Université Harvard, découvert en 2008 qu’un gène, le BCL11A, active la production de cette hémoglobine déformée et bloque en même temps la génération d’hémoglobine fœtale fonctionnelle. L’équipe d’Orkin a montré chez la souris que l’inactivation de ce gène guérissait la maladie. C’est ce que font désormais les ciseaux CRISPR chez l’homme.

« Le prix des nouveaux traitements peut être élevé », explique Orkin. « Ce prix doit être pesé en tenant compte du bénéfice et de la gravité de la maladie. Dans le cas de la drépanocytose ou de la bêta-thalassémie, le coût à vie des traitements conventionnels est élevé, et peut-être dans la même fourchette que le prix de la thérapie d’édition génique. Des efforts doivent être faits pour réduire le prix des traitements de toutes sortes », estime le médecin de Harvard.

Le généticien David Altshuler, directeur scientifique de Vertex Pharmaceuticals, reconnaît les difficultés du traitement par Casgevy. Le patient peut être admis environ cinq semaines après avoir reçu le traitement, qui nécessite une chimiothérapie standard pour faire de la place à la moelle osseuse et réintroduire les supercellules éditées. « Une découverte importante serait de développer une pilule qui puisse avoir des bénéfices similaires sans nécessiter une greffe de moelle osseuse », explique-t-il. Votre entreprise poursuit cet objectif très ambitieux.

La société américaine Verve Therapeutics, fondée en 2018 par le cardiologue Sekar Kathiresan, a présenté le 12 novembre résultats préliminaires de sa thérapie VERVE-101, le premier traitement CRISPR qui modifie l’ADN directement chez le patient, et non dans les cellules du laboratoire. La stratégie utilise des éditeurs de base pour inactiver le gène dans les cellules hépatiques. PCSK9, associé à des taux très élevés de mauvais cholestérol. La thérapie a réussi à réduire ce cholestérol de 55% chez une douzaine de patients atteints d’hypercholestérolémie congénitale dangereuse, mais l’un d’eux est mort d’une crise cardiaque cinq semaines après avoir reçu le traitement. Un comité d’experts indépendant a statué que le décès n’était pas lié à une modification génétique.

Le chimiste David Liu, de l’Université Harvard, a une fois de plus révolutionné le monde de l’édition génétique en 2019, en introduisant des outils CRISPR de troisième génération : les éditeurs de qualité. Ce ne sont plus des ciseaux ou un crayon avec une gomme. « C’est comme un traitement de texte : vous pouvez rechercher une séquence spécifique et la remplacer entièrement par une autre séquence de votre choix », selon les mots de Liu. Le chercheur affirme que des éditeurs de qualité peuvent, en théorie, corriger plus de 90 % des 75 000 variantes génétiques associées aux maladies. Il y a 400 millions de personnes affecté par l’un des 7 000 troubles causés par des mutations dans un seul gène. Liu, fondateur de la société Prime Medicine, estime qu’il est possible de tester pour la première fois des éditeurs de qualité sur des humains. en 2024.

Le scientifique inexpérimenté qui se promenait dans les salines de Santa Pola en 1989 a aujourd’hui 60 ans et est professeur à l’Université d’Alicante. Francis Mojica avoue avoir les cheveux hérissés lorsqu’il pense que la médecine CRISPR sauve déjà des vies : « C’est impressionnant, je n’arrive toujours pas à y croire. J’ai peur que quelque chose tourne mal. “Tout est trop beau pour être vrai.”

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