Les chercheurs ont identifié ce récepteur dans les cellules murales du cerveau qui régule les lésions de reperfusion.
L’homéostasie optimale du pH pour la fonction cellulaire est maintenue par l’équilibre acido-basique grâce à plusieurs systèmes tampons, tels que le système bicarbonate, à travers la cellule. Les changements dans cet équilibre peuvent avoir un impact sur la santé, ce qui incite à examiner de plus près la façon dont les cellules réagissent dans des conditions pathologiques. Même si des études antérieures ont offert des perspectives, plusieurs aspects restent inexplorés. Des chercheurs japonais ont découvert un nouveau récepteur sensible au bicarbonate qui régule les lésions de reperfusion ischémique et offre des perspectives thérapeutiques sur le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques.
Les cellules dépendent activement du maintien d’un équilibre acido-basique approprié pour soutenir un fonctionnement optimal. Dans des conditions physiologiques normales, le pH à l’intérieur des cellules reste dans une plage contrôlée. Cependant, les perturbations de cet équilibre ont été liées à un large éventail de problèmes de santé, mineurs ou catastrophiques. Les changements dans l’environnement extracellulaire sont surveillés par des « récepteurs membranaires », parmi lesquels les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) constituent une grande famille de protéines membranaires qui interviennent dans de multiples réponses cellulaires. Cependant, le rôle du GPR30, également connu sous le nom de récepteur des œstrogènes couplés aux protéines G ou récepteur membranaire des œstrogènes, et son importance dans les réponses cellulaires aux perturbations acido-basiques restent flous.
Dans une étude révolutionnaire, une équipe de chercheurs de l’Université Juntendo au Japon, dirigée par le professeur agrégé spécialement nommé Airi Jo-Watanabe, a étudié les réponses cellulaires aux variations de pH, en se concentrant particulièrement sur l’importance du GPR30. L’étude a été récemment publiée dans Communications naturelles le 27 février 2024, avec le Dr Takehiko Yokomizo, le Dr Nobutaka Hattori et le Dr Takahiro Osada comme co-auteurs. Cette étude marque une étape cruciale dans notre compréhension des mécanismes régissant le comportement cellulaire en réponse aux changements de concentrations de bicarbonate. Partageant les enseignements de la recherche, le Dr Jo-Watanabe explique : “Notre objectif était d’identifier un GPCR associé à l’équilibre acido-basique et, tout en recherchant des cibles, le GPR30 a attiré notre attention. Nous avons identifié le GPR30 comme un GPCR détectant le bicarbonate, puis nous nous sommes concentrés sur l’identification de sa contribution à la physiopathologie des maladies ischémiques. accident vasculaire cérébral.”
Alors, pourquoi les chercheurs ont-ils choisi le GPR30 pour leur étude ? En examinant la base de données du Psychoactive Drug Screening Program (PDSP), l’équipe a découvert 10 GPCR principalement exprimés dans l’estomac et le pancréas, dont quatre fortement exprimés dans le cerveau. Étant donné que des conditions pathologiques telles que l’ischémie et la reperfusion peuvent perturber l’équilibre acido-basique, affectant les cellules vasculaires et périvasculaires via les récepteurs, les chercheurs ont recherché des GPCR fortement exprimés dans la microvascularisation cérébrale et ont identifié Gpr30 comme l’un d’entre eux. Cela a alimenté la curiosité quant au rôle du GPR30 en tant que capteur potentiel acido-basique dans le cerveau. L’équipe a découvert que l’épuisement du bicarbonate du milieu de culture réduisait l’activation du GPR30 (réponses calciques) dans les cellules MCF-7 et HEK surexprimant le GPR30, ce qui indique que le bicarbonate active le GPR30. in vitro.
La lignée cellulaire C2C12 de myoblastes de souris a été utilisée pour confirmer que le GPR30 endogène est activé par les ions bicarbonate. in vitro. Cela a été en outre validé ex vivo en utilisant des souris knock-in GPR30 exprimant le rapporteur de fluorescence “Vénus.” La microscopie confocale a révélé une forte expression de GPR30 dans la microvascularisation cérébrale, en particulier dans les péricytes, cellules qui aident à maintenir les fonctions homéostatiques et hémostatiques du cerveau. Cela faisait allusion à un mécanisme potentiel pour le rôle du GPR30 dans la régulation cérébrovasculaire.
Ensuite, ils ont décidé d’étudier le rôle du GPR30 dans les lésions d’ischémie-reperfusion cérébrale (interruption et restauration du flux sanguin vers les tissus, provoquant un dysfonctionnement cellulaire), qui sont essentielles à la physiopathologie des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Le déficit en GPR30 a ensuite été étudié dans le contexte d’une lésion d’ischémie-reperfusion, et les chercheurs ont observé des souris déficientes en GPR30 présentant une protection significative contre cette lésion, présentant une réduction des déficits neurologiques, une perturbation de la barrière hémato-encéphalique et une mort cellulaire apoptotique. De plus, le déficit en GPR30 a entraîné une amélioration de la récupération du flux sanguin après une lésion d’ischémie-reperfusion, soulignant son rôle dans le contrôle du flux sanguin dans les gros vaisseaux et les capillaires.
Le système tampon bicarbonate fournit des ions bicarbonate et des protons au GPCR de détection acide/base identifié dans cette étude, modulant la transduction du signal en tandem avec l’environnement extracellulaire en constante évolution. Le lien inattendu entre le GPR30 et la détection du bicarbonate invite à une exploration plus approfondie des mécanismes régissant la santé cérébrovasculaire, offrant une voie potentielle pour des stratégies ciblées visant à atténuer l’impact des lésions de reperfusion suite à un accident vasculaire cérébral ischémique. Le Dr Jo-Watanabe conclut en disant : «Nos résultats ouvrent la voie à une approche révolutionnaire pour moduler la réactivité vasculaire afin de soutenir la santé globale en ajustant la vasoréactivité homéostatique via le récepteur du bicarbonate.“
En conclusion, cette recherche pourrait marquer un changement de paradigme dans notre compréhension des rôles des récepteurs dans la régulation cérébrovasculaire.
Source:
Centre de promotion de la recherche de l’Université Juntendo
Référence du journal :
Jo-Watanabe, A., et coll. (2024). La signalisation du bicarbonate via le récepteur couplé à la protéine G régule les lésions d’ischémie-reperfusion. Communications naturelles. est ce que je.org/10.1038/s41467-024-45579-3.
2024-02-27 22:35:00
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