Influence de la latéralité sur l’expression génique de la réparation des dommages à l’ADN dans le cancer colorectal

Au cours des deux dernières décennies, il est devenu un consensus selon lequel les cancers diffèrent les uns des autres sur le plan moléculaire, même en considérant les tumeurs provenant des mêmes sites anatomiques. Parallèlement à la caractérisation de l’hétérogénéité intertumorale, des études omiques ont démontré la présence de sous-compartiments physiologiquement distincts dans les organes humains. Parmi ces organes se trouve le gros intestin, qui présente des caractéristiques distinctes, par exemple en termes de modèle d’expression génétique, de composition du microbiote, de fonctionnement immunitaire et de profil inflammatoire. Ainsi, il est plausible de déduire que, dans des contextes aussi différents, les néoplasmes colorectaux présentent des particularités associées à la latéralité. Cependant, la caractérisation moléculaire de ces différences reste mal comprise, en particulier compte tenu des voies clés de la carcinogenèse et de l’évolution du CCR. Ici, nous avons caractérisé le profil d’expression des voies DDR et son impact sur le risque de décès et le pronostic des patients atteints de CCR primaires stratifiés par localisation tumorale. Nos travaux vont plus loin en démontrant l’association des gènes DDR avec des paramètres cliniques qui ne seraient pas notés dans la stratification classique des localisations du côlon et du rectum.

Ici, nous avions l’intention de montrer les différences transcriptionnelles entre les tumeurs CRC provenant de différentes sous-locations, en nous concentrant sur les voies majeures de réparation de l’ADN (DDR). Des études antérieures ont montré que les tumeurs du côlon droit (RSC) présentaient une incidence plus élevée de mutations dans la voie de réparation des mésappariements de l’ADN et ne répondaient pas bien à la chimiothérapie conventionnelle.²⁰. À notre avis, il s’agit de la première étude évaluant le profil d’expression des principales voies de DDR et son impact sur le risque de décès et le pronostic des patients atteints de CCR primaires stratifiés par localisation tumorale. Parmi les voies DDR, la réparation par excision de base (BER), l’anémie de Fanconi (FA) et la réparation par excision de nucléotides (NER) possèdent le plus grand nombre de gènes dont l’expression est significativement associée à un risque de décès accru ou diminué. Les gènes NER et FA ont une expression principalement associée à un risque plus élevé sur RSC, tandis que les gènes BER sont principalement associés à un risque réduit sur LSC. De plus, lors de l’analyse de BER, FA, HRR et NER, il est possible d’observer que le LSC partage un modèle d’état protecteur avec le cancer rectal, suggérant des similitudes entre les deux. Dans les voies mentionnées, la plupart des expressions des gènes sont associées à un risque réduit de décès.

Par conséquent, la littérature a apporté des preuves pertinentes concernant l’impact de la latéralité sur le pronostic et le risque de décès dans le CCR. Nous avons constaté que les patients des sous-ensembles LSC et rectum possédaient davantage de gènes de réparation de l’ADN dont l’expression était associée à une meilleure survie. Le côté droit, en revanche, présentait la plupart des gènes dont l’expression était associée à la pire survie. Ici, nous avons également évalué le risque de décès des patients atteints de CCR en envisageant les voies DDR. Par rapport à l’ensemble de la cohorte (c’est-à-dire RSC et LSC ensemble), la régression de Cox a montré différents profils de risque de décès lorsque les patients atteints de CCR étaient divisés en côlon et rectum, puis divisés en RSC, LSC et rectum. Des gènes plus importants sont associés au risque lorsque le CCR est divisé en trois sous-sections (droite, gauche et rectum). L’analyse de régression de Cox a montré que toutes les expressions significatives des gènes DDR dans les RSC étaient associées à un risque accru de décès. Alors que le LSC a montré plus de gènes dont l’expression était associée à un risque réduit de décès. Petrelli et coll. dans une revue systématique et une méta-analyse, 66 études ont été analysées, portant sur plus de 1,4 million de sujets, et ont conclu que les patients atteints de CCR d’origine gauche présentaient un risque de décès réduit de 19 % par rapport aux patients du côté droit.²¹. Dans ce cas, il a été démontré que la latéralité avait une valeur pronostique indépendamment du stade, de la race et de la chimiothérapie adjuvante.

En général, compte tenu du pronostic, il existe un consensus selon lequel les patients atteints de tumeurs du côté droit ont un pronostic plus sombre.^22,23. Cependant, le caractère latéral influence également l’incidence et l’impact des voies de signalisation sur la survie des patients atteints de CCR.²⁴, alors que cet effet semble dépendre du statut génétique des principaux gènes conducteurs, comme KRAS et TP53. Une méta-analyse a identifié un pire pronostic pour les patients RSC atteints de tumeurs KRAS de type sauvage, mais pas pour les tumeurs mutées KRA, du moins chez les patients atteints de CCR présentant des métastases hépatiques.²⁵. En outre, l’aspect latéral a également un impact sur la survie des patients atteints de tumeurs métastatiques, puisque les patients présentant des métastases hépatiques récurrentes provenant de tumeurs du côté droit avaient une survie globale plus courte.²⁶. Dans une étude pionnière, Sugai et al.²⁴ observé une incidence accrue de mutations TP53 dans les CRC du côté gauche. Postérieurement, Pan et al. évalué l’influence du caractère latéral sur le pronostic des patients atteints de CCR en tenant compte du statut de TP53. Les auteurs ont constaté que la survie plus faible des patients atteints de RSC par rapport à celle de LSC semble être limitée au sous-groupe de patients présentant une mutation TP53 sans gain de fonction. En complément de cela, seuls les patients LSC avaient une survie plus faible lorsque l’on comparait les patients mutés TP53 avec gain de fonction à ceux présentant une mutation TP53 sans gain de fonction.²⁷. Dans Huang et al.²⁸, le paysage des mutations du CRC a été exploré, mettant en évidence les gènes fréquemment mutés et leur association avec RSC et LSC. L’étude a identifié des différences dans les fréquences de mutation, les mutations APC et TP53 étant plus fréquentes dans les CRC du côté gauche et les mutations PIK3CA plus fréquentes dans les CCR du côté droit. La présence de mutations de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR) a été observée dans les MSI et MSS CRC.

Enfin, nous avons également étudié les différences entre CMS et MSI, qui sont des variables cliniquement pertinentes dans le CCR. Nos résultats corroborent des études antérieures montrant une incidence accrue de CMS1 et de MSI parmi les tumeurs du côté droit^4,29. Le profil MSI impacte par exemple l’infiltration lymphocytaire³⁰ et réponse à la thérapie³¹de sorte que les différences de MSI observées ici pourraient être à l’origine des différences dans la composition immunitaire du microenvironnement tumoral¹⁸ et dans la sensibilité aux chimiothérapies classiques et aux thérapies ciblées^32,33 entre les tumeurs CCR droite et gauche. Par exemple, les patients atteints d’un CCRm KRAS/RAS-wt traités par EGFR-I de première intention plus une chimiothérapie avec une tumeur primaire LSC ont montré de meilleurs résultats dans un essai médicamenteux par rapport aux patients RSC.¹⁴. En outre, les différences spécifiques dans le microenvironnement tumoral entre les tumeurs colorectales droites et gauches peuvent également contribuer à expliquer l’impact différentiel des marqueurs associés au système immunitaire sur le pronostic et la réponse à l’immunothérapie. Par exemple, l’expression de PD-L1 est plus élevée dans les tumeurs du côté droit que dans les tumeurs du côté gauche et associée à un pire pronostic dans le cancer du côté gauche. La même association a été observée avec le marqueur spécifique du Treg Foxp3.¹⁸.