Sommaire: Les enzymes kinases sont essentielles pour que les neurones effectuent l’autophagie. Les chercheurs ont découvert que la suppression des gènes qui codent pour les kinases NDR1 et NDR2 altère la santé des neurones et stimule la neurodégénérescence chez les souris jeunes et âgées.
La source: Institut Francis Crick
Des scientifiques du Francis Crick Institute ont découvert que la suppression de deux gènes qui codent pour des protéines enzymatiques clés (kinases NDR1 et NDR2), altère la santé des neurones et conduit à la neurodégénérescence chez les jeunes souris ainsi que chez les adultes.
Leur étude des neurones de souris met en évidence le rôle essentiel de ces protéines dans le maintien de la santé du cerveau et la prévention des maladies, une découverte qui pourrait aider à la découverte de futurs traitements pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Dans le cadre de leurs travaux publiés dans Alliance des sciences de la vie le 29 novembre, les chercheurs ont entrepris de comprendre le rôle des enzymes kinases dans le développement du système nerveux et le maintien de neurones sains. Pour la première fois chez la souris, ils ont supprimé les gènes qui codent pour les kinases NDR1 et NDR2 dans les neurones.
Ils ont découvert que la suppression de l’une ou l’autre des enzymes seules n’avait aucun effet sur la santé neuronale, mais lorsque les deux étaient éliminées simultanément, la perte provoquait une neurodégénérescence.
Afin de comprendre pourquoi la neurodégénérescence se produit en l’absence de ces enzymes, l’équipe a analysé plus en détail le tissu cérébral et a découvert une accumulation de grappes de protéines marquées pour l’élimination, une caractéristique clé de nombreuses maladies neurodégénératives. Cela suggère que les enzymes kinases sont essentielles pour que les neurones effectuent l’autophagie, le processus d’élimination des composants anciens ou endommagés.
“La capacité du neurone à éliminer les protéines toxiques est une défense essentielle contre la neurodégénérescence”, explique Sila Utanir, responsable du laboratoire Crick’s Kinases and Brain Development.
“Il est important de comprendre que les kinases NDR1 et NDR2 sont essentielles à l’autophagie, car s’il existait un moyen de stimuler leur activité avec de futurs médicaments, cela pourrait aider à éliminer l’accumulation de protéines associée à la maladie.”
L’équipe a également examiné encore plus en détail les mécanismes en jeu lors de la perte de ces enzymes clés. Ils ont découvert qu’ATG9A, une protéine présente dans certaines membranes cellulaires, qui est associée à l’autophagie et au recyclage des lipides, était mal positionnée et ne pouvait donc pas fonctionner correctement.
Flavia Roșianu, première auteure de l’article, a déclaré : « Les signaux complexes envoyés entre les cellules de notre cerveau font tous partie d’un tableau plus large de la santé neuronale.
“Afin de comprendre comment notre cerveau se développe et pourquoi la maladie survient, nous devons reconstituer ces connexions et identifier les protéines et les signaux les plus importants.”
À propos de cette actualité de la recherche en génétique et neurosciences
Auteur: Bureau de presse
La source: Institut Francis Crick
Contact: Service de presse – Institut Francis Crick
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“La perte de kinases NDR1/2 altère le trafic endomembranaire et l’autophagie conduisant à la neurodégénérescence” par Flavia Roşianu et al. Alliance des sciences de la vie
Résumé
La perte de kinases NDR1/2 altère le trafic endomembranaire et l’autophagie conduisant à la neurodégénérescence
Voir également
L’autophagie est essentielle au développement neuronal et sa dérégulation contribue aux maladies neurodégénératives. NDR1 et NDR2 sont des kinases hautement conservées, impliquées dans le développement neuronal, la santé mitochondriale et l’autophagie, mais la façon dont elles affectent le développement du cerveau des mammifères in vivo n’est pas connue.
Utilisation simple et double N° 1/2 modèles de souris knock-out, nous montrons que seule la double perte de N° 1/2 dans les neurones provoque une neurodégénérescence. Ce phénotype était présent lorsque les kinases NDR ont été supprimées à la fois pendant le développement embryonnaire, ainsi que chez les souris adultes.
Comparaisons protéomiques et phosphoprotéomiques entre N° 1/2 les cerveaux knock-out et témoins ont révélé de nouveaux substrats de kinase et ont indiqué que l’endocytose est significativement affectée en l’absence de NDR1/2.
Nous avons validé la protéine endocytaire Raph1/Lpd1, en tant que nouveau substrat NDR1/2, et montré que NDR1/2 et Raph1 sont essentiels pour l’endocytose et le recyclage membranaire. Dans les cerveaux knock-out NDR1/2, nous avons observé une accumulation importante du récepteur de la transferrine, des protéines p62 et ubiquitinées, indiquant une altération majeure de l’homéostasie des protéines.
De plus, les niveaux d’autophagosomes LC3-positifs ont été réduits dans les neurones knock-out, ce qui implique que l’efficacité réduite de l’autophagie induit l’accumulation de p62 et la neurotoxicité.
Mécaniquement, une mauvaise localisation prononcée de la protéine d’autophagie transmembranaire ATG9A à la périphérie neuronale, une altération du trafic axonal d’ATG9A et une augmentation des niveaux de surface d’ATG9A confirment davantage les défauts du trafic membranaire et pourraient sous-tendre l’altération de l’autophagie.
Nous fournissons un nouvel aperçu des rôles des kinases NDR1/2 dans le maintien de la santé neuronale.
