Des connaissances génétiques dévoilent des cibles thérapeutiques prometteuses pour le COVID-19 critique

Plus de 6,93 millions de décès sont survenus en raison d’une maladie grave suite à une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Le manque de marqueurs prédictifs fiables a rendu difficile le triage des cas nécessitant des soins plus intensifs avant qu’ils ne deviennent gravement malades.

Étude: GWAS et la méta-analyse identifient 49 variantes génétiques sous-jacentes au COVID-19 critique. Crédit d’image : Yurchanka Siarhei / Shutterstock.com

À propos de l’étude

Une nouvelle étude récemment publiée dans Nature décrit les résultats de la recherche génomique couplée à des méta-analyses d’autres études de patients atteints de COVID-19 sévère à critique.

Plus précisément, les chercheurs ont exploré plus de 24 000 cas de COVID-19 critiques. Environ la moitié de ces cas appartenaient à l’étude GenOMICC, qui étaient tous accompagnés de génotypes de puces à ADN et de données de séquençage du génome entier (WGS). Les échantillons restants provenaient de diverses études ISARIC4C et SCOURGE sur des patients hospitalisés atteints de COVID-19 sévère ou critique.

Pour répondre aux critères de l’étude, les patients devaient avoir un COVID-19 suffisamment critique pour nécessiter une surveillance cardiorespiratoire continue ou un soutien des organes.

Qu’a montré l’étude ?

Environ 50 associations à l’échelle du génome étaient associées à la COVID-19 critique, dont 16 n’avaient pas été identifiées auparavant. Aucune différence spécifique au sexe n’a été observée.

Les résultats de l’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont été couplés aux résultats de l’étude d’association à l’échelle du transcriptome (TWAS) d’une étude monocyte de l’expression génique. Ces données ont permis de déterminer si des variants non synonymes de ces gènes pouvaient affecter la structure de la protéine codée. À cette fin, bon nombre de ces gènes ont été exprimés à des niveaux élevés dans le système monocyte-macrophage.

Seules les variantes génétiques communes qui peuvent être identifiées sur les puces de génotypage et les panels d’imputation ont été utilisées. L’effet des gènes exprimés a été estimé en utilisant trois types de cellules ou de tissus.

Le COVID-19 critique était significativement associé à l’expression de gènes prédits dans les poumons, le sang et les monocytes, ainsi qu’à ceux identifiés dans la méta-analyse de tous les tissus.

Données sommaires généralisées La randomisation mendélienne (GSMR) a également été utilisée pour étudier à la fois l’expression des gènes et des protéines. À cette fin, 15 protéines étaient uniquement liées à une maladie grave, soit cinq de plus que celles trouvées dans une précédente analyse GSMR.

Les cinq protéines nouvellement identifiées comprennent des biomarqueurs de la septicémie, tels que la lectine-2 liant le mannose (MBL2), qui est un récepteur inné de reconnaissance des formes immunitaires, et la myéloperoxydase (MPO), qui est une enzyme effectrice des neutrophiles.

D’autres incluent la protéine ADAMTS13, qui est impliquée dans la régulation de la formation de caillots plaquettaires initiée par le facteur von Willebrand. Ceci fournit un mécanisme potentiel responsable de l’hypercoagulabilité observée dans le COVID-19 critique.

Trois autres gènes, qui pourraient tous être des cibles médicamenteuses potentielles, ont également été mutés en association avec une maladie grave. Certains d’entre eux incluent la voie de signalisation inflammatoire JAK1, les gènes PDE4A qui traitent de la perméabilité endothéliale et les facteurs hôtes qui codent pour les gènes essentiels à l’entrée et à la réplication virales, tels que la sérine protéase transmembranaire S2 (TMPRSS2).

Auparavant, les scientifiques avaient trouvé une association entre l’expression de TYK2 et maladie grave. Cela a conduit à tester un nouveau produit biologique, le baricitinib, dans un essai clinique qui a donné des résultats à l’appui de ses avantages.

Ja première preuve de concept pour l’identification de cibles médicamenteuses à l’aide de la génétique dans les maladies graves et les maladies infectieuses.”

Des implications thérapeutiques similaires ont été trouvées en ce qui concerne ces variantes du gène principal, le baricitinib et d’autres médicaments qui inhibent la voie de signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF) pour modifier le profil clinique du COVID-19 sévère.

TMPRSS2 et le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) sont essentiels à l’entrée du virus dans les cellules cibles. En plus de TMPRSS2, RAB2A s’est également avéré montrer des associations à l’échelle du génome avec une aggravation de la maladie.

Quelles sont les implications ?

Les variantes principales identifiées comme étant significativement associées au COVID-19 critique dans cette étude ne sont pas des causes directes de maladie grave. Néanmoins, certains mécanismes moléculaires responsables du COVID-19 peuvent également avoir un impact sur les résultats de la maladie. La génétique de l’hôte peut également fournir des informations importantes concernant les mécanismes associés au COVID-19 sévère et, par conséquent, aider à l’identification des cibles médicamenteuses.

Cependant, malgré le pouvoir accru de découvrir des gènes associés à une maladie grave, l’étude souffre de la combinaison de signaux génétiques provenant de plusieurs stades de la maladie. Les recherches futures devraient être plus diversifiées pour représenter le spectre de l’humanité.

Ensemble, ces résultats approfondissent notre compréhension de la pathogenèse du COVID-19 critique et mettent en évidence de nouvelles mécanismes de la maladie, dont plusieurs ont un potentiel immédiat de ciblage thérapeutique.”