Environ un quart des cancers du sein récurrents positifs aux récepteurs des œstrogènes (ER+) perdent l’expression des ER, ce qui les rend résistants à l’hormonothérapie et capables de se développer de manière incontrôlée. Une équipe de chercheurs du Baylor College of Medicine a étudié comment ces cellules perdent leur RE, et dans l’étude actuelle publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesils révèlent un mécanisme qui non seulement explique le processus mais offre également des possibilités pour le surmonter.
“Pendant des années, notre objectif a été de démêler le puzzle complexe de la progression du cancer du sein pour comprendre comment les joueurs interagissent les uns avec les autres pour conférer une résistance à la thérapie et une croissance persistante”, a déclaré l’auteur correspondant. Dr Weei-Chin LinProfesseur de Médicament – hématologie et oncologie et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor. “Notre objectif est de surmonter cet obstacle pour restaurer l’expression des récepteurs ER dans ces cancers afin qu’ils redeviennent sensibles à la thérapie, donnant aux patients une meilleure chance de guérison.”
Comment les cellules cancéreuses du sein perdent leur RE
Deux protéines cellulaires connues sous le nom de 14-3-3τ et ERα36 ont déjà été impliquées dans le développement de la résistance du cancer du sein à l’hormonothérapie.
“En travaillant avec un modèle murin de cancer du sein humain ER+, nous avons été surpris de constater que la surexpression de 14-3-3τ dans ces tumeurs conduisait à ce que toutes les cellules cancéreuses deviennent ER-négatives (ER-)”, a déclaré Lin, membre de la Centre de cancérologie complet Dan L Duncan. « Je me souviens encore du jour où j’ai vu les données. Le changement a été spectaculaire – toutes les tumeurs avaient perdu leur urgence ! »
L’étude du mécanisme dans des modèles animaux demanderait beaucoup de travail, de temps et d’argent, c’est pourquoi les chercheurs ont développé un modèle alternatif. Premier auteur Lidija A. Wilhelms Garanétudiant à Baylor’s Programme d’études supérieures en cancérologie et biologie cellulaire travaillant dans le laboratoire de Lin, a développé un modèle sphéroïde de cellules cancéreuses du sein humaines qui imite la progression de ER+ à ER- et fournit un outil expérimental très utile pour de futures investigations.
“Chez une patiente, une tumeur du sein peut mettre des années à passer de ER+ à ER-, dans notre modèle animal, cela prend plusieurs mois mais dans notre modèle sphéroïde, elle passe de ER+ à ER- en 1 à 2 semaines”, a déclaré Garan.
Dans le modèle de sphéroïde de laboratoire, l’équipe a découvert qu’une fois que 14-3-3τ est surexprimé dans les cellules cancéreuses dans les bonnes conditions, les cellules augmenteront leurs niveaux d’ERα36, suivis d’une perte d’ER.
“D’autres acteurs moléculaires, tels que AKT et GATA3, sont également nécessaires”, a déclaré Garan. « Il est important de noter que nous avons également découvert que les facteurs produits par le microenvironnement tumoral, qui comprend les fibroblastes et les cellules immunitaires qui font partie de la masse tumorale et qui interagissent avec les cellules cancéreuses, sont également essentiels à la progression de ER+ à ER-.
« Nous savions que 14-3-3τ, ERα36, AKT et GATA3 étaient les principaux acteurs impliqués dans la transformation des cellules cancéreuses du sein ER+ en cellules ER-. Ici, nous avons déterminé comment ils interagissent fonctionnellement les uns avec les autres, en établissant une carte de la route qui mène à la perte de RE », a déclaré Lin. “Je suis très heureux qu’avec notre modèle de cancer du sein sphéroïde, nous ayons maintenant un outil précieux pour étudier non seulement les changements cellulaires impliqués dans la progression du cancer du sein, mais aussi pour tester les médicaments pour leur capacité à inhiber le processus qui conduit à la perte de RE.”
« La protéine 14-3-3τ est surexprimée dans environ 60 % des cancers du sein. Tous les patients qui ont un taux élevé de 14-3-3τ ne perdront pas les urgences, mais pour ceux qui le font, nos découvertes pourraient un jour aider à restaurer leurs tumeurs dans un état sensible à la thérapie », a déclaré Garan. “L’aspect translationnel de cette recherche m’a toujours tenu à cœur – apporter des découvertes à la clinique et améliorer la vie des gens.”
Yang Xiao du Baylor College of Medicine était également l’un des auteurs de ce travail.
Ce travail a été soutenu par les subventions NIH R01CA203824, R01CA100857, R21CA198041, T32GM136560 et T32CA174647 et les subventions du ministère de la Défense W81XWH-18-1-0329 et W81XWH-19-1-0369.
