De nouveaux modèles permettent une recherche plus approfondie sur la leucémie myéloïde aiguë

Des chercheurs du Tisch Cancer Center ont créé des modèles innovants de leucémie myéloïde aiguë, offrant une ressource sans précédent pour étudier ce cancer du sang mortel, selon une étude publiée Découverte du cancer du sang.

Les chercheurs ont développé les modèles en utilisant la technologie de reprogrammation génétique pour transformer les cellules du sang ou de la moelle osseuse de 15 patients atteints de LAM en cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Ces cellules peuvent imiter les différentes étapes de la progression de la LAM et offrent une alternative intéressante aux modèles animaux ou aux lignées cellulaires immortalisées, qui sont actuellement la norme pour la recherche sur la LAM.

“Ceux-ci ont des limites spécifiques – les modèles de souris sont limités en ce sens qu’ils reposent sur une espèce différente, avec de nombreuses différences dans la façon dont la leucémie se développe, et cela limite notre compréhension”, Eirini Papapetrou, MD, PhD, professeur de sciences oncologiques et de médecine au Tisch Cancer Institute, qui fait partie du Tisch Cancer Center, et directeur du Center for Advancement of Blood Cancer Therapies à l’Icahn School of Medicine’s Institute for Regenerative Medicine, a déclaré à Healio. “Les lignées cellulaires immortalisées provenant de patients atteints de leucémie sont également limitées dans la mesure où elles capturent généralement une maladie très agressive à un stade avancé.”

Papapetrou s’est entretenu avec Healio de l’origine de ce projet, des performances des nouveaux modèles jusqu’à présent et des implications cliniques potentielles à long terme de ce projet.

Bonjour: Comment vous et vos collègues avez-vous développé ces modèles ?

Papapetrou : Nous avons entrepris il y a plusieurs années d’exploiter la technologie iPSC, qui a émergé vers 2006 et 2007. Cela permet de prendre une cellule humaine et de la reprogrammer pour obtenir une lignée cellulaire. Ceci est différent des lignées cellulaires immortalisées classiques. Avec les CSPi, la cellule est repoussée à un stade embryonnaire de développement. Nous prenons essentiellement un génome de leucémie humaine et le capturons de cette manière. Cela nous donne plusieurs avantages très distincts – nous pouvons avoir ces cellules pour toujours et nous avons un nombre illimité. Nous pouvons faire beaucoup de choses que nous ne pourrions pas faire avec des cellules de patients, car elles sont en nombre limité. Nous pouvons créer des contrôles ISO à l’aide de CRISPR et d’autres technologies, ou même les dériver directement des patients. De cette façon, nous pouvons faire des expériences fonctionnelles, des traitements médicamenteux, des multiomics – beaucoup de choses très approfondies que nous ne pourrions faire que de manière limitée avec des modèles de souris ou des lignées cellulaires. Il s’agit donc d’un modèle qui prend le matériel du patient et en fait un outil que nous pouvons utiliser pour des études précliniques qui est robuste, reproductible et propice à des expériences contrôlées, tout en gardant la pertinence d’être venu directement du patient.

Dans notre étude actuelle, nous voulions savoir avec quelle facilité nous pouvions fabriquer ces lignées cellulaires iPSC à partir de différents patients atteints de leucémie. La question qui restait jusqu’à présent était de savoir comment créer ces lignées, puis les différencier en cellules leucémiques afin que nous puissions les étudier, et à quel point ces cellules leucémiques sont similaires aux cellules d’origine avec lesquelles nous avons commencé.

Bonjour: Comment avez-vous mené cette étude ?

Papapetrou : Nous avons commencé cela très soigneusement, en sélectionnant les cas où nous avions suffisamment de cellules du patient. Nous avons également évalué les cellules leucémiques qui ont été fabriquées après le processus de reprogrammation de différenciation, que nous avons transplantées chez des souris pour fabriquer des xénogreffes dérivées de patients. Nous avons utilisé des technologies unicellulaires pour comparer la leucémie provenant directement du patient à la leucémie provenant de nos lignées cellulaires iPSC. Nous avons constaté qu’ils sont remarquablement similaires, ce qui est très encourageant. Cela nous dit qu’effectivement, nous avons trouvé un modèle qui reflète en grande partie la biologie de la maladie chez le patient.

Bonjour: Que pensez-vous être le long terme implications de l’e‘est-ce que la recherche ?

Papapetrou : La puissance de ces modèles réside dans la façon dont nous les utilisons actuellement. À l’avenir, bien sûr, nous pouvons également en apprendre davantage sur les mécanismes de la maladie et son développement, et nous pouvons trouver des vulnérabilités dans les leucémies. La leucémie est une maladie génétiquement assez hétérogène. Même si la présentation clinique est très similaire, les mutations à l’origine de différents cas peuvent avoir des vulnérabilités thérapeutiques différentes. Nous les utilisons pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de stimuler le développement de médicaments. Dans un sens plus immédiat, nous pouvons également les utiliser comme modèles précliniques pour tester les effets de médicaments potentiels et en savoir plus sur les déterminants de la réponse et de la résistance. Nous avons des études en cours que nous espérons publier montrant comment la réponse est déterminée à de nouvelles thérapies telles que le vénétoclax [Venclexta; AbbVie, Genentech]. Nous avons des conclusions très intéressantes à ce sujet. L’essentiel est que ce sont d’excellents modèles précliniques qui nous permettent de comprendre les déterminants de la réponse et de la résistance aux médicaments. À l’avenir, nous espérons également les utiliser pour trouver de nouvelles cibles et développer de meilleurs médicaments.

Bonjour: Ces modèles sont-ils disponibles pour les chercheurs d’autres institutions ?

Papapetrou : Oui, ils sont disponibles et faciles à partager avec des accords de transfert appropriés. Nous nous engageons à les mettre à la disposition des chercheurs. Il existe également un certain intérêt de la part de l’industrie et des développeurs de médicaments qui souhaitent les utiliser pour tester leurs pipelines de médicaments existants.

Pour plus d’informations:

Eirini Papapetrou, M.D., Ph.D., peut être contacté à Papapetrou Labs, Department of Oncological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, One Gustave L. Levy Place, Box 1044A, New York, NY 10029; courriel : [email protected].

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