Comment un médicament contre le paludisme pourrait être la clé pour mettre fin au cycle de dévastation de la malnutrition

Les guerres, la sécheresse, les déplacements et l’instabilité provoquent une augmentation spectaculaire du nombre de femmes enceintes et allaitantes dans le monde qui souffrent de malnutrition. Sans accès à suffisamment de nutriments dans l’utérus, les bébés nés de ces femmes sont plus susceptibles de mourir en raison de complications telles qu’une naissance prématurée, un faible poids à la naissance et une susceptibilité à des maladies comme le paludisme. Pour tenter de réduire le risque d’infection palustre, l’OMS recommande que les femmes enceintes des pays à faible revenu soient traitées avec une combinaison d’antipaludiques sulfadoxine et pyriméthamine (SP). Curieusement, une étude récente a révélé que ce traitement semblait également augmenter le poids à la naissance des bébés des mères traitées, qu’ils aient ou non contracté le paludisme.

Intriguée par cette découverte portée à leur connaissance par des membres de la Fondation Bill et Melinda Gates, une équipe de scientifiques de l’Institut Wyss a décidé d’étudier le phénomène à l’aide de sa puce intestinale humaine. Avec le soutien de la Fondation, l’équipe a découvert que les chips exposées à des conditions de malnutrition présentaient des caractéristiques classiques de dysfonctionnement intestinal et que ces problèmes étaient presque entièrement résolus par l’ajout de SP. La recherche est publiée dans eBioMédecine.

Notre objectif principal en menant cette étude était de trouver des moyens de promouvoir la santé maternelle et d’améliorer les résultats à la naissance. Je suis déterminé à poursuivre des recherches significatives qui profitent aux femmes, y compris à ma mère, mon épouse et ma fille bien-aimées, qui sont toujours in utero. J’espère que ce travail galvanise les futures études cliniques pour améliorer considérablement la santé humaine dans le monde entier. »

Seongmin Kim, Ph.D., premier auteur, boursier postdoctoral à l’Institut Wyss

Modélisation de la malnutrition

Lorsque Kim a lu l’étude suggérant que la SP améliorait le poids de naissance du nourrisson en luttant contre la malnutrition, il a recherché davantage de données cliniques sur les effets du médicament sur l’intestin humain. Mais il n’a rien trouvé. “Très peu d’essais cliniques incluent des femmes enceintes pour des raisons éthiques, et il n’existe aucun in vitro modèle à utiliser pour étudier ce médicament. Mais je savais que nous pouvions utiliser notre Intestine Chip pour créer le modèle manquant et générer des données utiles”, explique Kim.

La technologie Organ Chip du Wyss Institute reproduit fidèlement de nombreuses fonctions des organes humains à l’intérieur d’un appareil de la taille et de la forme d’une clé USB. La puce possède deux canaux parallèles séparés par une membrane poreuse. Un canal est recouvert de cellules de vaisseaux sanguins humains pour imiter le système vasculaire, tandis que l’autre canal est recouvert de cellules d’organes humains vivants. Dans le cas de l’Intestine Chip, des étirements rythmiques sont appliqués à l’appareil pour reproduire les conditions que connaissent les intestins humains en raison des ondes musculaires de péristaltisme pendant la digestion.

Lors de travaux antérieurs, l’équipe a construit une version de la puce intestinale qui reproduisait le dysfonctionnement entérique environnemental pédiatrique (EED), une maladie infantile dévastatrice causée par une malnutrition à long terme. Kim a cherché à étendre l’approche démontrée par l’équipe dans la modélisation de l’EED pédiatrique pour modéliser à nouveau l’intestin des mères, en étudiant comment la malnutrition les affectait. Lui et ses coauteurs ont obtenu des échantillons de biopsies tissulaires de jeunes femmes en bonne santé et ont cultivé les cellules à l’intérieur de la puce intestinale, créant ainsi des versions miniatures de leur intestin grêle en laboratoire.

Pour imiter un intestin sain, ils ont fait circuler un milieu riche en nutriments dans le canal des vaisseaux sanguins pour imiter l’apport de nutriments dans la circulation sanguine, et ont confirmé que les cellules du canal intestinal étaient saines et fonctionnelles, comme l’équipe l’avait déjà démontré dans l’étude pédiatrique. Puces EED. Ils ont spontanément développé des structures ressemblant à des villosités qui reproduisent les minuscules projections trouvées sur les cellules intestinales humaines, ont produit du mucus et ont maintenu une barrière intestinale intacte entre les cellules.

Ensuite, l’équipe a remplacé le milieu par une version déficiente en nutriments, dépourvue de niacinamide (une vitamine) et de tryptophane (un acide aminé essentiel). Le résultat était similaire à celui observé dans les puces EED pédiatriques : les villosités étaient sensiblement plus courtes, il y avait moins de production de mucus et les connexions entre les cellules avaient commencé à se rompre, créant un « intestin qui fuit ». Ces changements étaient également détectables au niveau génétique, avec une activité plus faible des gènes associés à la formation de villosités et à la production de mucus. Les chercheurs avaient créé pour la première fois un modèle fonctionnel Organ Chip des effets intestinaux de la malnutrition chez les adultes.

SP à la rescousse

L’équipe pourrait maintenant utiliser ce nouveau modèle pour étudier comment la SP pourrait affecter ces caractéristiques négatives de la malnutrition. Tout d’abord, ils ont ajouté la combinaison de médicaments à l’Intestine Chip avec le milieu riche en nutriments pendant trois jours et n’ont observé aucun changement significatif. Ensuite, ils ont ajouté du SP aux chips qui n’avaient reçu que le milieu déficient en nutriments et semblaient mal nourries. Les résultats ont été clairs : les villosités ont grandi, la production de mucus a augmenté et la fonction de barrière intestinale s’est améliorée.

Mais ce n’est pas parce que les chips intestinales traitées au SP semblaient plus normales qu’elles bénéficiaient d’une meilleure nutrition. Ainsi, l’équipe est allée plus loin en examinant spécifiquement comment la SP affectait l’absorption des nutriments par les chips. Ils ont analysé les molécules d’ARN présentes dans les puces malnutries saines, malnutries et traitées au SP. Ils ont découvert que les voies génétiques essentielles à la digestion ; le métabolisme des triglycérides, des acides gras et des vitamines ; et l’absorption intestinale des nutriments essentiels était supprimée dans leurs chips déficientes en nutriments.

Lorsque ces chips ont été traitées avec du SP, la même analyse a montré une réactivation de nombreuses voies métaboliques et d’absorption. Une autre expérience utilisant un acide gras marqué par fluorescence a révélé que les chips mal nourries absorbaient 3,5 fois moins d’acide gras que les chips saines, mais cet effet était inversé lorsque les chips mal nourries étaient traitées avec du SP.

“Notre recherche montre que le traitement par SP a effectivement de multiples effets directs sur l’intestin de la femme adulte humaine, ce qui pourrait aider à expliquer pourquoi les femmes enceintes traitées de manière prophylactique par SP comme traitement antipaludique ont eu des bébés avec un poids de naissance plus sain”, a déclaré le co-auteur Girija. Goyal, Ph.D., scientifique principal au Wyss Institute. “L’augmentation de la surface des villosités dans les puces intestinales traitées avec SP augmente la surface disponible pour absorber les nutriments du sang, la couche de mucus plus épaisse protège les cellules intestinales des agents pathogènes et l’expression accrue des gènes qui sont cruciaux pour les nutriments et les graisses. l’absorption d’acide aide à maintenir la santé.

Un autre effet connu de la malnutrition est une inflammation accrue de l’intestin, qui peut entraîner de nombreux problèmes. Conformément à ces résultats précédents, l’équipe a détecté des niveaux plus élevés de cytokines pro-inflammatoires multiples dans les puces intestinales malnutries par rapport aux puces saines. Lorsque les puces ont reçu du SP, leurs niveaux de cytokines ont diminué et le niveau d’une protéine spécifique appelée LCN2 a augmenté. LCN2 est connu pour maintenir un microbiome intestinal sain et protéger contre l’inflammation.

Enfin, comme les cellules immunitaires peuvent également médier l’inflammation, les chercheurs ont introduit des cellules mononucléées du sang périphérique humain (PBMC) dans le canal vasculaire de la puce intestinale. Ils ont découvert que dans les chips souffrant de malnutrition, ces cellules immunitaires adhèrent à la surface du canal intestinal, indiquant une réponse immunitaire potentielle. Ce comportement a également été significativement réduit par le traitement SP.

Espoir pour les mères et les bébés dans le futur

Bien qu’ils soient enthousiasmés par leurs résultats, les chercheurs préviennent que leur modèle de puce intestinale humaine ne reproduit pas la grossesse et ne fournit donc pas de preuve directe de l’impact du traitement de la malnutrition maternelle par SP sur la santé de leurs bébés. La grossesse introduit de nombreux nouveaux facteurs dans la biologie de la mère, notamment des changements hormonaux et des réponses immunitaires. Des essais cliniques plus approfondis sur la SP sont donc nécessaires pour établir son innocuité et son efficacité chez les femmes enceintes.

“Ce travail démontre clairement que la SP devrait être explorée plus avant comme traitement potentiel du grave problème de santé mondial qu’est la malnutrition, qui ne fera qu’empirer à mesure que le changement climatique et les conflits qui y sont associés affectent les populations les plus pauvres et les plus vulnérables à travers le monde”, a déclaré auteur principal et directeur fondateur de Wyss, Don Ingber, MD, Ph.D. “Nous espérons également que notre Intestine Chip pourra aider à répondre à d’autres questions importantes liées à la santé et aux maladies intestinales à l’échelle mondiale.” Ingber est aussi le Professeur Judah Folkman de biologie vasculaire à la Harvard Medical School et au Boston Children’s Hospital, et au Professeur Hansjörg Wyss d’ingénierie bioinspirée à la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Les co-auteurs supplémentaires incluent Abidemi Junaid du Wyss Institute ; Arash Naziripour, Pranav Prabhala et Viktor Horváth, anciens membres du Wyss Institute ; et David Breault de la Harvard Medical School, du BCH et du Harvard Stem Cell Institute.

Cette recherche a été soutenue par la Fondation Bill et Melinda Gates, le Wyss Institute de l’Université Harvard et les National Institutes of Health grâce à la subvention P30 DK034854. Les constatations et conclusions contenues dans ce document sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les positions ou politiques de la Fondation Bill & Melinda Gates.