Il est difficile d’imaginer une époque où “coronavirus” n’était pas un mot familier. Mais pendant longtemps, cette famille de virus avait mérité très peu d’attention. Considéré comme omniprésent parmi animaux et espèces aviairesla premier coronavirus à infecter et à provoquer des maladies chez l’homme n’a été isolé et identifié que dans les années 1960.
Sept coronavirus humains a été identifié depuis.
La plupart ne causent que des problèmes de santé relativement mineurs : le rhume et les infections respiratoires saisonnières qui surviennent chaque année. Mais l’épidémie de 2003 en Chine et dans d’autres régions d’Asie de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), causé par le SARS-CoV (désormais renommé SARS-CoV-1), a propulsé le virus sur la scène mondiale. Les coronavirus ont encore gagné en infamie lorsque, en 2012, des cas beaucoup plus graves Syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) ont été identifiés en Arabie Saoudite.
Les deux épidémies ont été relativement contenues. Sans surprise, l’inquiétude suscitée par les maladies à coronavirus s’est largement estompée de l’esprit des gens ordinaires. Il en va de même pour les virologues, qui ont concentré leur temps et leur financement sur des virus plus urgents. Puis fin 2019 est arrivé le SRAS-CoV-2, l’agent causal du COVID-19.
Heureusement, certains chercheurs avaient conservé un intérêt pour les coronavirus. Après tout, les virus peuvent muter et réapparaître, provoquant de nouvelles épidémies. L’une de ces cohortes, dont nous faisons partie, travaille à l’Université du Western Cape en Afrique du Sud. Notre laboratoire avait, entre autres, étudié certaines des protéines structurelles qui sont les éléments constitutifs des coronavirus. Ces protéines – appelées protéines de pointe, de nucléocapside, de membrane et d’enveloppe – ont des rôles différents, mais sont essentielles à la façon dont les coronavirus se reproduisent, se propagent et provoquent des maladies.
Dans notre papier le plus récent, nous avons examiné ce qui différencie éventuellement les coronavirus humains qui causent le SRAS, le MERS et le COVID-19 des autres coronavirus humains qui causent des maladies plus bénignes comme les rhumes saisonniers. La réponse, selon nous, réside dans la protéine d’enveloppe.
Faire la lumière sur la protéine E
La protéine d’enveloppe est probablement la plus énigmatique et la moins étudiée de la suite des coronavirus, en raison de sa petite taille et de la difficulté de l’étudier en laboratoire. En mai 2019, deux d’entre nous ont publié un papier de révision sur ce que l’on savait de la protéine d’enveloppe à l’époque.
L’article a accumulé près de 2 000 citations, la plupart venant après l’épidémie de COVID-19 – un témoignage moins de notre prévoyance que du rôle critique et auparavant sous-estimé que joue la protéine d’enveloppe dans les coronavirus humains.
Même avant l’épidémie de COVID-19, sur la base de ce que nous avions appris des épidémies de SRAS et de MERS, nous étions convaincus que cette protéine – autrefois considérée comme une “composant mineur» du virus – était la clé du développement de la maladie. Il est essentiel, par exemple, dans l’assemblage final du virus, formant l’enveloppe ou l’emballage qui le recouvre lorsque tous ses composants se réunissent.
Il joue également un rôle dans le bourgeonnement du virus, lorsqu’il sort de la cellule hôte ; et dans le processus connu sous le nom de pathogenèse, ou le développement et la progression de l’infection.
Et il peut détenir un indice soit sur le gravité ou douceur relative de la maladie.
Notre en cours rechercher commence à suggérer que la structure de la protéine d’enveloppe peut déterminer la gravité d’une maladie à coronavirus, ou la différence entre un nez bouché d’une part, et des poumons affaissés d’autre part.
La piqûre dans la “queue” de la protéine
Cela nous a conduit à notre papier le plus récent. Nous avons collaboré avec l’expert en bioinformatique structurale Ruben Cloete, du Institut national sud-africain de bioinformatique à l’Université du Cap-Occidental, pour développer des modèles 3D complets des protéines d’enveloppe de cinq coronavirus humains : SARS-CoV-1 et -2, et MERS-CoV (responsable des graves SRAS, COVID-19 et MERS maladies); et HCoV-229E et HCoV-NL63, responsables de maladies plus bénignes. Pour ce travail, nous nous sommes appuyés sur un programme de modélisation appelé MODELEURnous permettant d’explorer les protéines en détail.
Auteurs fournis
Nous avons ensuite utilisé un serveur web, HADDOCK2.4, simuler comment la protéine d’enveloppe interagit avec la protéine PALS-1 humaine – une interaction déjà avérée critique avec SRAS-CoV-1. Chacune des protéines d’enveloppe pourrait se lier à la protéine PALS-1, mais les coronavirus responsables du SRAS, du MERS et du COVID-19 semblaient se lier de manière plus stable à PALS-1.
Les réponses, selon nous, peuvent résider dans la conformation ou la forme de ce que l’on appelle le motif de liaison PDZ, ou PBM, qui se trouve à la fin de la protéine d’enveloppe. Ce PBM – essentiellement une séquence distinctive sur une protéine – agit comme une clé unique en son genre pour un verrou très spécifique (connu sous le nom de domaine PDZ) sur une protéine de cellule hôte. Cette « clé » permet à la protéine virale d’interagir avec la protéine de l’hôte, aggravant ainsi la maladie.
Nous avons constaté que la bobine plus flexible et étendue du PBM des coronavirus derrière les virus du SRAS, du MERS et du COVID-19 pourrait bien être ce qui les différencie du PBM plus rigide des coronavirus qui provoquent des maladies plus bénignes.
Fonctionnement interne
Il est encore trop tôt pour tirer des conclusions définitives, car ces résultats devront être confirmés par d’autres études – en laboratoire et sur des organismes vivants.
Mais cela met en lumière le fonctionnement interne de ces coronavirus et la protéine d’enveloppe encore énigmatique. Ce faisant, il pourrait offrir des opportunités pour le développement de traitements et de vaccins vitaux essentiels.
