Avancées dans la compréhension et le traitement du cancer du sein

Dans une étude récente publiée dans la revue Celluleles chercheurs décrivent les progrès récents de la recherche sur le cancer du sein et comment ces découvertes ont amélioré le diagnostic précis des sous-types de tumeurs et contribué à la découverte de nouvelles cibles médicamenteuses pour de futures thérapies.

Étude: Décrypter le cancer du sein : de la biologie à la clinique. Crédit d’image : ORION PRODUCTION / Shutterstock.com

Introduction

Le cancer du sein est l’une des principales causes de mortalité liée au cancer chez les femmes dans le monde, son incidence augmentant chaque année. En 2020, il y a eu près de 2,3 millions de nouveaux cas de cancer du sein et plus de 685 000 décès dus à cette maladie.

Des facteurs génétiques et non génétiques influencent le développement du cancer du sein. Certains facteurs non génétiques comprennent l’âge, la ménopause tardive, les déséquilibres hormonaux et certains facteurs liés au mode de vie, tels que l’obésité post-ménopausique.

En plus de ces facteurs, les cancers du sein peuvent varier dans leur composition génomique, leur pathologie et leur microenvironnement tumoral (TME), contribuant collectivement à la façon dont ces cancers répondent à différentes thérapies. Malgré l’impact connu de ces facteurs sur les réponses thérapeutiques, la plupart des cancers du sein sont caractérisés en fonction de leur taille tumorale, de leur grade, de l’envahissement ganglionnaire et de l’expression des marqueurs.

Ainsi, il reste un besoin urgent d’intégrer efficacement les avancées de la recherche moderne dans les approches de traitement du cancer du sein afin d’optimiser l’efficacité de ces thérapies. Des analyses génomiques approfondies et la classification des sous-types moléculaires du cancer du sein, par exemple, ont permis aux chercheurs d’acquérir des connaissances approfondies sur la complexité des tumeurs du sein et leurs cibles métastatiques.

Classification du cancer du sein

Les tumeurs peuvent être décrites comme invasives ou sur site carcinome, qui peut être classé en carcinome canalaire invasif (IDC) et en carcinome lobulaire invasif (ILC). Au-delà de la classification morphologique, les cancers du sein sont souvent classés en récepteurs des œstrogènes (ER+), récepteurs du facteur de croissance épithélial humain 2 (HER2+) ou cancer du sein triple négatif (TNBC).

Le TNBC représente 15 % de tous les cas de cancer du sein et n’exprime pas ER, le récepteur de la progestérone (PR) ou HER2. Au contraire, l’expression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et des cytokératines, CK5 et CK14, caractérisent ses divers sous-types.

Les TNBC suivent une évolution clinique agressive associée à un mauvais pronostic. Les personnes atteintes de TNBC sont également sensibles aux rechutes précoces et aux métastases, en particulier au cerveau et aux poumons, augmentant ainsi leur risque de décès lié au cancer.

Approches génomiques du cancer du sein

Le séquençage de nouvelle génération, qui peut inclure le séquençage du génome entier (WGS), le séquençage de l’exome entier, le profilage du nombre de copies et l’analyse transcriptomique, a été appliqué à des centaines de milliers d’échantillons de tumeurs mammaires. Ensemble, ces données ont conduit à l’identification de marqueurs moléculaires significatifs de différents types de cancer du sein et, par conséquent, à des cibles médicamenteuses potentielles.

Certaines des différentes anomalies génétiques qui ont été identifiées par ces méthodes comprennent des changements de séquence d’ADN, des changements de nombre de copies, des réarrangements, ainsi que des modifications épigénétiques. Diverses mutations dans PIK3CA, qui est une lipide kinase, ainsi qu’un suppresseur de tumeur TP53semblent largement répandus dans le cancer du sein, alors que seules quelques autres mutations génétiques sont communes à 5 % des tumeurs.

Récemment, la création de l’ensemble de données METABRIC, qui comprend les données multi-omiques de plus de 2 000 échantillons de tumeurs de patients, a permis aux chercheurs de développer une nouvelle taxonomie moléculaire pour le cancer du sein. Cette taxonomie, autrement connue sous le nom de «sous-types intégratifs», classe dix sous-groupes de cancers qui peuvent être identifiés par des altérations distinctes du nombre de copies, des signatures d’expression, des mutations motrices connues et putatives et des résultats cliniques.

Traitements actuels

Diverses approches de séquençage ont été intégrées au processus de diagnostic pour identifier les sous-types de cancer du sein et les thérapies les plus efficaces pour ces patientes. Le phénotypage, par exemple, peut permettre aux chercheurs d’identifier de nouveaux biomarqueurs tels que Ki67, PD-L1 et le score TIL, tandis que les tests génomiques, dont beaucoup sont basés sur l’ARN, sont particulièrement utiles pour identifier les patients atteints de tumeurs luminales afin de déterminer leurs besoins en chimiothérapie. .

Une fois la biopsie effectuée et le sous-type de cancer identifié, une intervention chirurgicale ou un traitement adjuvant peut être initié. En plus de réséquer les tumeurs, la chirurgie permet aux chercheurs d’effectuer l’histologie des échantillons de tissus collectés, d’évaluer le fardeau résiduel du cancer et d’utiliser potentiellement ces échantillons pour créer des modèles organoïdes précliniques qui peuvent être utilisés pour mieux comprendre ces tumeurs pour de futures études.

Le traitement adjuvant du cancer du sein peut prendre plusieurs formes, dont certaines comprennent la chimiothérapie, la thérapie ciblée, la radiothérapie, l’hormonothérapie, les bisphosphonates, les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) ou les kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4/6 ) inhibiteurs. La connaissance du sous-type moléculaire du cancer du sein est cruciale pour sélectionner le traitement adjuvant approprié.

Le trastuzumab, par exemple, qui cible un domaine extracellulaire dans les cancers HER2, est fréquemment associé à des agents chimiothérapeutiques et à des inhibiteurs anti-HER2, car ce protocole de traitement est associé à des taux de survie allant jusqu’à 90 % lorsqu’il est utilisé au stade précoce de la maladie. De même, l’expression de points de contrôle immunitaires comme PD-L1 dans le TNBC peut amener les cliniciens à combiner des inhibiteurs de points de contrôle anti-PD-L1 avec différentes chimiothérapies pour obtenir de meilleurs taux de réussite.

conclusion

Pour résumer, il y a eu d’immenses progrès dans la recherche sur le cancer du sein, qui ont facilité une meilleure compréhension de son paysage moléculaire et de l’hétérogénéité tumorale. Les efforts de séquençage, par exemple, ont aidé à expliquer les principaux gènes conducteurs impliqués dans le cancer du sein.

Cependant, les cancers de type TNBC manquent de voies mutées de manière récurrente et ciblables. Ainsi, les thérapies pour ces cancers devraient cibler l’instabilité génomique.

Les chercheurs ont également préconisé le développement de nouveaux tests fonctionnels pour résoudre les voies moléculaires cruciales régissant l’oncogenèse du cancer du sein. La découverte de nouveaux outils de biomarqueurs pourrait également soutenir le développement de thérapies anticancéreuses.

Il reste difficile de traduire cette richesse de données génomiques en médecine de précision. Un autre défi est la ramification de l’évolution, qui joue un rôle de premier plan dans l’échec du traitement et la rechute du cancer chez les patientes atteintes d’un cancer du sein.

Néanmoins, les atlas unicellulaires et les données multidimensionnelles englobant l’architecture et l’intégration spatiales pourraient aider à élucider les « quartiers » tumoraux conservés, fournissant ainsi des informations vitales sur les niches cellulaires dans le TME. Ensemble, ces efforts pourraient aider à amorcer la prochaine phase des essais cliniques pour les biomarqueurs diagnostiques et prédictifs et les nouvelles thérapies contre le cancer.