Une viscosité plus élevée du liquide extracellulaire améliore la dissémination du cancer

De nouveaux résultats de recherche montrent comment une viscosité plus élevée, ou résistance à l’écoulement, du liquide extracellulaire qui entoure les cellules permet aux cellules cancéreuses de migrer plus rapidement d’une tumeur primaire vers d’autres sites du corps.

Nous avons clarifié la façon dont les cellules détectent et réagissent aux niveaux physiologiquement pertinents de viscosité des fluides que l’on trouve couramment dans le corps des patients sains et malades. Nous avons également montré que les cellules ont la capacité de former une mémoire lorsqu’elles sont préexposées à des viscosités de fluide élevées. Nous pensons que ces découvertes obligeront les chercheurs dans d’autres domaines, au-delà de la mécanobiologie du cancer, à considérer la viscosité des fluides comme un signal physique clé qui régule les réponses cellulaires.”

Konstantinos Konstantopoulos, Ph.D., chercheur principal de l’étude, professeur William H. Schwarz de génie chimique et biomoléculaire avec des nominations en génie biomédical et en oncologie, et membre du programme d’invasion et de métastases du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center

Les résultats, qui révèlent un nouveau mécanisme qui favorise la dissémination des cellules cancéreuses, ont été publiés le 2 novembre dans La nature et fournir un cadre pour la recherche en cours qui pourrait éventuellement conduire à l’identification de nouvelles cibles potentielles pour lutter contre les métastases cancéreuses.

Bien que la viscosité dérégulée des fluides corporels soit corrélée à de nombreuses maladies depuis près d’un demi-siècle, les études sur la dissémination des cellules cancéreuses à ce jour ont été principalement réalisées à l’aide de fluides de faible viscosité, similaires à l’eau, explique Kaustav Bera, Ph.D., un récent diplômé du laboratoire de Konstantopoulos et premier auteur de l’étude. “On s’attendait à ce que, puisqu’il y a plus de résistance dans des fluides plus visqueux, les cellules cancéreuses ne bougent pas ou ne métastasent pas efficacement, mais nous avons montré que le contraire est vrai”, dit-elle.

Les chercheurs ont révélé comment les cellules détectent et réagissent au signal physique d’une viscosité élevée, et comment le cytosquelette, qui contrôle la forme et l’organisation intracellulaire des cellules et est impliqué dans le mouvement cellulaire, coopère avec les canaux ioniques et les transporteurs d’ions – les protéines qui canalisent le flux de molécules chargées à travers la membrane des cellules – pour assurer une migration efficace à des viscosités élevées.

La viscosité extracellulaire augmente avec la dégradation des grandes protéines sécrétées par les cellules normales et cancéreuses et avec le drainage compromis des vaisseaux lymphatiques en raison de la croissance tumorale primaire. Les chercheurs ont découvert qu’un environnement de résistance plus élevée entraîne la formation d’un réseau d’actine plus dense, ce qui favorise l’enrichissement local des transporteurs d’ions qui coopèrent avec les canaux d’eau pour faciliter l’absorption d’eau, favoriser le gonflement des cellules et augmenter la tension de la membrane. Au bord d’attaque de la cellule, cette tension membranaire accrue active une voie de signalisation, qui comprend un canal ionique appelé TRPV4 qui détecte les signaux physiques. La viscosité du fluide ordonne à la cellule d’ouvrir ses canaux TRPV4, facilitant l’apport de calcium, ce qui améliore la capacité de génération de force des cellules et entraîne finalement un mouvement cellulaire plus rapide.

“C’est comme si les cellules sous haute viscosité étaient allées à la salle de sport pour s’entraîner dur et développer des muscles (actine et myosine), ce qui améliore leurs performances pour atteindre leur destination finale plus rapidement”, explique Selma Serra, Ph.D., étude co -auteur et chercheur à l’Université Pompeu Fabra de Barcelone, Espagne.

On pensait auparavant que les cascades de mécanodétection commençaient par des canaux ioniques comme TRPV4, explique Alex Kiepas, Ph.D., boursier postdoctoral et deuxième auteur de l’étude. “Nous avons découvert que la détection de la viscosité commence par la formation d’actine plus dense et hautement ramifiée, et que l’activation de TRPV4 est en fait en aval de l’actine”, dit-il.

Lorsque les chercheurs ont renversé TPRV4, ils ont bloqué le mouvement plus rapide des cellules et leur capacité à former de la mémoire en réponse à une préexposition à des viscosités élevées. Les chercheurs ont utilisé des modèles d’embryons de poisson zèbre âgés de 3 jours pour montrer que la mémoire d’une viscosité élevée peut permettre aux cellules de se déplacer plus rapidement dans les vaisseaux sanguins in vivo. Ils ont également utilisé des modèles d’embryons de poulet et de souris pour démontrer que la mémoire peut améliorer la propagation des cellules cancéreuses hors des vaisseaux sanguins, par un processus appelé extravasation, et conduire à un plus grand nombre de colonies métastatiques distantes.

Konstantopoulos dit qu’il sera instructif d’examiner, dans des modèles animaux de laboratoire, comment les tumeurs primaires et les cellules cancéreuses se disséminant à partir de tumeurs primaires réagissent aux changements locaux de la viscosité du liquide extracellulaire pendant la progression de la maladie et pendant l’invasion dans le microenvironnement tissulaire. Le développement et l’optimisation de biocapteurs permettant la mesure en temps réel de la viscosité du liquide extracellulaire ainsi que l’imagerie des cellules cancéreuses chez les animaux vivants seront cruciaux pour aborder ce point. Ils prévoient également d’étudier si la viscosité extracellulaire affecte d’autres processus cellulaires physiologiquement pertinents.

Les autres chercheurs impliqués dans l’étude étaient Inês Godet, Pranav Mehta, Brent Ifemembi, Anindya Sen, Se Jong Lee, Yuqi Zhang, Gabriel Shatkin, Adrianna Boen, Daniele M. Gilkes, Andrew P. Feinberg et Sean X. Sun de The Johns Hopkins. Université. Les collaborateurs d’autres centres comprenaient Yizeng Li, Colin D. Paul, Konstantin Stoletov, Jiaxiang Tao, Panagiotis Mistriotis, John D. Lewis, Chen-Ming Fan et Miguel A. Valverde.https://www.hopkinsmedicine.org/”>