Une protéine et plusieurs à la fois

Des recherches récentes résolvent le casse-tête de l’interconnexion des organites au sein des cellules.

Une équipe de recherche composée, entre autres, du Dr Antonio Zorzano, de l’Institut de recherche en biomédecine de Barcelone (IRB Barcelona), et de l’Université de Barcelone, du Dr Luca Scorrano, de l’Institut vénétien de médecine moléculaire (VIMM ) à Padoue et à l’Université de Padoue, en Italie, et le Dr Deborah Naón, de l’IRB Barcelone et du VIMM, a découvert l’existence de différentes “variantes” de la protéine Mitofusine 2, appelées ERMIT2 et ERMIN2. Ces variants sont générés par “épissage alternatif”, un processus dans lequel des segments du gène appelés “exons” sont réarrangés pour générer différentes protéines à partir de la même séquence d’ADN. Étonnamment, ERMIN2 et ERMIT2, dérivés de la protéine mitochondriale Mitofusin 2, ne se localisent pas dans les mitochondries elles-mêmes, mais plutôt dans le réticulum endoplasmique.

“Notre enquête approfondie a trouvé ERMIN2 et ERMIT2 dans un large éventail de cellules et de tissus humains, y compris le tissu adipeux, les muscles et le foie. Ces découvertes soulignent le rôle de ces protéines dans le maintien d’une fonctionnalité cellulaire optimale”, explique le Dr Zorzano. , chef de le laboratoire Maladies Métaboliques Complexes et Mitochondries de l’IRB Barcelone.

Il a co-dirigé l’étude avec le Dr Scorrano, professeur de biochimie, département de biologie, Université de Padoue, chercheur principal et ancien directeur scientifique du VIMM, qui déclare : “Notre recherche a révélé le rôle régulateur d’ERMIN2 dans la formation du réticulum endoplasmique , tandis que ERMIT2 interagit avec Mitofusin 2, formant un pont entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique. Ce pont facilite l’échange de signaux et de lipides entre ces structures cellulaires cruciales.

Variantes alternatives et complémentaires

Les gènes contiennent les instructions pour fabriquer des protéines spécifiques dans les cellules. Cependant, certains gènes subissent un processus appelé “épissage alternatif”, dans lequel les cellules combinent sélectivement des fragments de gènes pour générer plusieurs variantes de protéines. Ce mécanisme augmente la complexité et l’adaptabilité de notre corps, jouant un rôle fondamental dans le fonctionnement des organismes vivants.

Dans le cas de Mitofusin 2, une protéine mitochondriale, l’équipe de recherche a découvert deux variantes jusqu’ici inconnues, appelées ERMIT2 et ERMIN2, qui résident dans le réticulum endoplasmique. ERMIT2, en interagissant avec Mitofusin 2, établit la connexion critique entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique, tandis que ERMIN2 régule la structure de ce dernier.

“Cette étude représente l’un des rares cas dans lesquels ces variantes alternatives de protéines mitochondriales ont été observées. Par conséquent, l’interaction et le mécanisme d’action que nous décrivons dans cette étude sont très innovants”, déclare Deborah Naón. Le Dr Naón a commencé le projet pendant ses études doctorales à l’IRB de Barcelone et l’a poursuivi pendant son stage postdoctoral au VIMM et à l’Université de Padoue.

Dr Zorzano et Dr Naón. (Photo: IRB Barcelone)

Maladies métaboliques et neuromusculaires

Facilitée par Mitofusin 2 et sa variante ERMIT2, l’interaction entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries est vitale pour le métabolisme des lipides, la régulation métabolique générale et le fonctionnement des mitochondries (les centrales électriques de la cellule) et du réticulum endoplasmique (la synthèse des protéines et des lipides usine). Lorsque cette interaction entre les organites est compromise, une condition connue sous le nom de “stress du réticulum endoplasmique” se produit, avec des effets délétères sur les cellules, les tissus et l’organisme.

En fait, en 2019, le groupe du Dr Zorzano a découvert que l’interaction altérée entre ces deux organites contribue à la stéatohépatite non alcoolique, une complication hépatique grave associée à des troubles métaboliques. Désormais, l’équipe a pu améliorer la fonction hépatique dans des modèles de stéatohépatite non alcoolique simplement en stimulant la production de la protéine de pontage ERMIT2.

“L’interaction entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique est également altérée dans les syndromes insulino-résistants tels que le diabète et l’obésité. Par conséquent, cette découverte présente une stratégie thérapeutique potentielle à explorer”, explique le Dr Zorzano, également professeur à la Faculté de biologie. de l’Université de Barcelone (UB) et membre du Réseau du Centre de recherche biomédicale sur le diabète et les maladies métaboliques associées (CIBERDEM) en Espagne.

De plus, des mutations du gène Mitofusin 2 provoquent Charcot-Marie-Tooth 2A, une neuropathie périphérique génétique caractérisée par une faiblesse musculaire sévère dans les jambes. Les difficultés ambulatoires qui en résultent nécessitent souvent l’utilisation d’un fauteuil roulant. “La découverte d’ERMIN2 et d’ERMIT2 ouvre la possibilité que des altérations du réticulum endoplasmique et la communication de cet organite avec les mitochondries contribuent aux manifestations cliniques de cette maladie. Si tel est le cas, nous pourrions actuellement explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques spécifiques à ce trouble intraitable, ” ajoute le Dr Scorrano.

“Nos efforts futurs se concentreront sur la compréhension de la régulation de ce “traitement” génique pour déterminer la production de variants protéiques spécifiques. L’équipe se penchera également sur l’équilibre délicat de ce processus dans divers problèmes physiologiques et pathologiques, y compris les troubles métaboliques et neurologiques. “Dr Naón.

L’étude a eu la collaboration d’autres laboratoires de l’IRB Barcelona, ​​y compris ceux dirigés par le Dr Manuel Palacín et le Dr Modesto Orozco, qui ont joué un rôle crucial dans la discussion des mécanismes d’interaction et dans l’analyse des résultats. . En outre, des groupes de recherche de l’Institut de neurosciences de l’Université autonome de Barcelone (UAB), de l’Université Rovira i Virgili (URV) de Tarragone, de l’hôpital Joan XXIII de Tarragone et du Parc Sanitari Sant Joan de Déu, avec des centres à Sant Boi et d’autres endroits.

L’étude est intitulée “Les variantes d’épissage de la mitofusine 2 façonnent le réticulum endoplasmique et l’attachent aux mitochondries”. Et il a été publié dans la revue scientifique Science. (Source : IRB Barcelone)