Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont étudié les niveaux d’ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine 2) chez les personnes atteintes de la MA (maladie d’Alzheimer).
Fond
La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a causé une morbidité et une mortalité importantes chez les personnes âgées à travers le monde. La dégradation cognitive associée à la maladie d’Alzheimer est couramment observée chez les personnes âgées, qui sont touchées de manière disproportionnée par la pandémie de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Il est intéressant de noter que les signes et symptômes associés au SNC (système nerveux central) ont été documentés chez les patients atteints de COVID-19.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les niveaux de protéine ACE2 parmi des échantillons de cerveau humain post-mortem du cortex pariétal de deux cohortes de patients, y compris des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
La cohorte 1 comprenait 60 participants à l’étude de l’ordre religieux, pour lesquels les concentrations d’ACE2 ont été évaluées en fonction (i) du niveau de déficience cognitive cliniquement constatée comme aucune (NCI, n = 20), légère (MCI, n = 20) ou AD (n = 20), (ii) diagnostic de MA basé sur des facteurs neuropathologiques, et (iii) évaluation cognitive ante-mortem. De plus, la relation entre les niveaux d’ACE2 et les marqueurs neurovasculaires a été évaluée. La zone de matière grise BA7 (zone Brodmann 7) dans la région postérieure du cortex du lobe pariétal a été examinée.
Au total, 21 tests ont été effectués pour évaluer la fonction cognitive de chaque individu, y compris l’évaluation de trois paramètres neuropathologiques, à savoir les scores Thal pour évaluer l’accumulation de plaques Aβ, les scores Braak pour évaluer les résultats pathologiques de l’enchevêtrement neurofibrillaire et les scores CERAD pour évaluer les résultats pathologiques de la plaque neuritique et le score ABC, un composite des trois scores.
La cohorte 2 comprenait 82 personnes, pour lesquelles l’équipe a étudié l’association entre l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 et les concentrations d’acide ribonucléique messager (ARNm) dans le cerveau humain chez les personnes diagnostiquées avec la maladie d’Alzheimer sur la base des scores de Braak. La localisation de l’ACE2 a été comparée entre les cerveaux humain et murin, et les niveaux d’ACE2 ont été évalués dans le modèle murin transgénique triple avec neuropathologie AD (3xTg-AD).
Des spécimens de cortex pariétal inférieur de matière grise, provenant de BA39 (zone Brodmann 39), de personnes atteintes de troubles neuropathologiques (basés sur les scores de Braak) ont été fournis par le centre de ressources sur les tissus cérébraux de Harvard, la banque de dotation cérébrale et le centre de ressources sur le cerveau humain et le liquide céphalo-rachidien. à Boston, Miami et Los Angeles, respectivement.
Des analyses d’immunofluorescence et d’immunohistochimie ont été effectuées pour évaluer la localisation de la protéine ACE2 dans les tissus post-mortem du cerveau humain, suivie du fractionnement des protéines à partir d’homogénats du cortex du lobe pariétal des humains. Par la suite, des microvaisseaux du cerveau ont été isolés à partir de 57 échantillons (de la première cohorte) et l’ARN extrait des échantillons a été soumis à une analyse Western blot et RT-qPCR (réaction quantitative en chaîne par polymérase de transcription inverse).
Résultats
Des niveaux plus élevés de protéine ACE2 et d’ARNm ont été observés chez les personnes diagnostiquées avec la maladie d’Alzheimer sur la base de facteurs neuropathologiques par rapport aux témoins. L’ACE2 soluble dans le cerveau était inversement corrélé aux scores de la fonction cognitive, aux marqueurs péricytaires [PDGFRβ (platelet-derived growth factor receptor β) and aminopeptidase N (ANPEP)]et le marqueur cavéoline1, mais en corrélation positive avec les niveaux de phosphore-tau insoluble (épitope S396/404) et de peptides amyloïde-β solubles (Aβ).
Les résultats indiquaient une libération probable d’ACE2 par les membranes liées à un dysfonctionnement associé aux péricytes au niveau de la BHE (barrière hémato-encéphalique). Le développement de la neuropathologie humaine Aβ et tau chez les souris 3xTgAD était insuffisant pour élever les niveaux de protéine ACE2 murine, même après combinaison avec HFD et l’âge, deux facteurs de risque connus de COVID-19 et AD. ACE2 localisé principalement dans les cellules neuronales du cerveau humain mais dans les micro-vaisseaux chez la souris.
Des concentrations plus élevées d’ACE2 ont été observées dans les fractions solubles dans les protéines TBS (solution saline tamponnée au tris) des patients atteints de la maladie d’Alzheimer par rapport aux personnes non atteintes de la maladie d’Alzheimer. La différence était significative lorsque seuls les individus atteints de pCAA (angiopathie amyloïde cérébrale parenchymateuse) étaient évalués. Les niveaux d’ACE2 dans les fractions enrichies en micro-vaisseaux et solubles dans le TBS ont montré des associations inverses significatives avec les scores de cognition antemortem ajustés en fonction de l’âge et du sexe. Les niveaux d’ARNm ACE2 étaient significativement élevés chez les personnes atteintes d’un diagnostic de MA basé sur le score de Braak, ce qui indique une régulation transcriptionnelle.
Les niveaux de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 de la fraction soluble dans la solution saline tamponnée au Tris ont montré des corrélations positives avec les marqueurs neuropathologiques, cliniques, vasculaires et neuropathologiques pour le diagnostic de la MA, tandis que les protéines de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 solubles dans les détergents ont montré des tendances contrastées. Les niveaux de protéine ACE2 soluble plus élevés chez les patients atteints de MA de la cohorte ROS n’étaient pas liés à l’âge. Des niveaux plus élevés d’ACE2 soluble dans le TBS dans les échantillons post-mortem étaient significativement corrélés à la détérioration épisodique de la mémoire, un domaine clinique affecté principalement chez les patients atteints de MA.
Les niveaux d’enzyme de conversion de l’angiotensine soluble dans la solution saline tamponnée au Tris ont montré une corrélation positive avec l’accumulation de plaque diffuse, tandis que les concentrations d’ACE2 soluble dans le détergent étaient négativement corrélées avec les niveaux de protéine phospho-TDP-43 non soluble (plus élevés chez les patients AD) mais ont montré une corrélation positive avec la forme soluble des concentrations de la région C-terminale de la protéine (plus faible chez les patients AD). Les protéines neurovasculaires ont montré des corrélations inverses avec l’ACE2 vasculaire et l’ACE2 soluble dans le TBS et, par conséquent, avec le RAGE (récepteur spécifique du produit final de glycosylation avancée) et le BACE1 (bêta-sécrétase 1).
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que les personnes atteintes de MA présentaient des niveaux plus élevés d’enzyme de conversion de l’angiotensine soluble 2, dans les tissus cérébraux, ce qui peut augmenter le risque d’infection par le SRAS-CoV-2 dans les tissus du SNC.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
