Une nouvelle étude révèle des informations moléculaires importantes qui pourraient aider les scientifiques à développer des stratégies de traitement et de prévention plus efficaces pour une forme de mélanome difficile à traiter.
Dans ce nouveau rapport, Christine Burd qui est professeur agrégé de génétique moléculaire à l’Ohio State University College of Arts and Sciences, Department of Molecular Genetics et membre du OSUCCC – Programme de carcinogenèse moléculaire et de chimioprévention James.
“Les cancers mutants NRAS sont difficiles à traiter car des thérapies efficaces au-delà de l’immunothérapie n’existent pas encore”, a déclaré Burd. “Chaque type de cancer semble préférer une” saveur “spécifique de NRAS mutant, et la raison n’est pas claire.”
L’OSUCCC – James voulait savoir ce qui rendait les mutants NRAS favorisant le mélanome différents de ceux qui favorisent d’autres types de cancer. Les scientifiques affirment que ces connaissances pourraient aider les chercheurs à identifier les événements précoces nécessaires à la formation du mélanome et à développer des traitements qui préviennent la maladie.
Burd et ses collègues rapportent leurs conclusions dans le numéro du 7 juin 2022 de Communication Nature.
Conception et méthodes de l’étude
Pour mener cette étude, les chercheurs de l’OSUCCC – James ont développé des modèles génétiquement modifiés qui leur permettraient d’activer l’une des neuf variations différentes de mutants NRAS dans les mélanocytes, les cellules pigmentaires qui forment le mélanome.
“Étonnamment, lorsque nous avons activé ces mutations génétiques, seules celles trouvées dans la maladie humaine ont provoqué le développement d’un mélanome”, a déclaré Burd. “Certains mutants n’ont jamais conduit au mélanome, mais nous savons qu’ils provoquent la leucémie. Cette découverte montre que la sélection des mutations NRAS est spécifique à chaque type de tumeur et se produit lors de l’initiation du cancer, plutôt qu’en réponse à un événement mutagène spécifique comme l’exposition au soleil.
Collaborer avec Sharon Campbellbiologiste structurel à l’Université de Caroline du Nord (UNC) Chapel Hill, et Debbie Morrisson aux National Institutes of Health, l’équipe de Burd a identifié de légères variations dans la structure tournée vers l’extérieur des mutants NRAS capables d’initier un mélanome qui rendaient ces protéines plus aptes à interagir avec les voies de signalisation qui stimulent la croissance du mélanome.
“Maintenant, nous allons travailler pour cibler cette caractéristique structurelle unique des mutants NRAS induisant le mélanome pour prévenir et/ou traiter la maladie”, a déclaré Burd. « Notre travail démontre et confirme également ce qui n’était – jusqu’à présent – qu’une spéculation : que des différences mineures entre les mutants RAS déterminent quelles « saveurs » peuvent causer un cancer particulier. Un tel concept pourrait être utilisé pour trouver des vulnérabilités dans d’autres types de tumeurs RAS.
Pour faciliter des découvertes similaires, l’équipe a généré huit nouveaux modèles de souris génétiquement modifiés accessibles au public qui serviront de boîte à outils essentielle pour l’ensemble de la communauté RAS. Burd dit que ces modèles peuvent être utilisés pour activer et étudier le rôle du NRAS dans d’autres types de cancer pertinents tels que le cancer du côlon, la leucémie, le myélome et le cancer de la thyroïde. Ils peuvent également être utilisés pour étudier de nouveaux médicaments pour ces maladies.
Référence: Murphy BM, Terrell EM, Chirasani VR, et al. Engagement BRAF amélioré par des mutants NRAS capables de favoriser l’initiation du mélanome. Nat Commun. 2022;13(1):3153. est ce que je: 10.1038/s41467-022-30881-9
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