Un taux de cholestérol élevé a « désactivé » le gène chez la souris

Réduisez le taux de cholestérol et maintenez-le bas pendant près d’un an grâce à l’édition épigénétique, c’est-à-dire en faisant taire ou en désactivant un gène défectueux mais sans intervenir directement sur l’ADN. Des chercheurs italiens de l’Irccs Istituto Scientifico San Raffaele de Milan, coordonnés par Angelo Lombardo, chef du laboratoire de régulation épigénétique et de modification ciblée du génome à l’Institut San Raffaele Tiget de la capitale lombarde et professeur à l’Université Vita-Salute San Raffaele. Les résultats du studio sont publiés sur Nature et démontrer tout le potentiel thérapeutique du silençage épigénétique.

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Silençage épigénétique ciblé

Lombardo et ses collaborateurs ont démontré que les effets du silençage épigénétique ciblé – le système qui inhibe l’expression d’un gène mais sans intervenir directement sur la séquence d’ADN – durent près d’un an : après le traitement, le cholestérol en fait, les animaux Le sang est resté faible pendant environ 11 mois.

Intervenir avec des techniques d’édition génétique, c’est-à-dire introduire des modifications directes dans la séquence d’ADN, représente une approche prometteuse, mais pourrait comporter le risque, ou du moins la crainte, de provoquer des mutations indésirables. Un risque qui n’est pas couru avec l’édition de l’épigénome, car le silençage épigénétique pour inhiber l’activité d’un gène intervient sur les groupes chimiques qui entourent l’ADN, pour ainsi dire, mais n’en font pas partie : cette technique n’affecte pas la séquence génétique. . Pour l’édition épigénétique, obtenir une efficacité permanente, c’est-à-dire un effet durable, est cependant difficile. Aujourd’hui, grâce aux résultats de cette étude, cela pourrait être moins le cas.

J’étudie

Angelo Lombardo et ses collègues de Tiget décrits ci-dessus Nature le silençage à long terme notamment de PCSk9, un gène qui synthétise une protéine impliquée dans la régulation du taux de cholestérol dans le sang. PCSk9, lorsqu’il se présente sous une forme mutée, provoque une hypercholestérolémie familiale, une pathologie rare qui touche également les jeunes et qui expose les personnes à un risque de maladies graves, comme une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

En synthétisant et en simplifiant beaucoup, des chercheurs italiens ont développé des molécules capables tout d’abord de reconnaître le gène et, une fois reconnu, de le faire taire pour ainsi dire, c’est-à-dire de le rendre incapable de donner des instructions pour la synthèse de la protéine mutée. coupable d’hypercholestérolémie. Tout cela en ajoutant des groupes chimiques particuliers à la structure du gène. Ils ont ensuite inséré ce mécanisme d’édition épigénétique au sein de nanoparticules, c’est-à-dire de très petites structures lipidiques, qui le transportaient dans la circulation sanguine des souris. Comment ça s’est passé ?

Une seule administration 330 jours d’efficacité

Eh bien, avec une seule administration de ces modificateurs épigénétiques (éditeurs programmables, on les appelle), les chercheurs ont obtenu une inactivation efficace et durable du gène PCSK9 chez la souris, réussissant à réduire de près de moitié les niveaux circulants de la protéine PCSK9 même pendant 330 jours. . Il a été démontré qu’avec cette approche, les niveaux de PCSK9 peuvent être abaissés pour obtenir “un résultat comparable à celui de l’édition génétique conventionnelle mais sans casser l’ADN”, ont indiqué les auteurs.

Une preuve de principe

Pour les auteurs, ces résultats représentent une preuve de principe qui mérite une enquête plus approfondie. “Notre étude – affirment-ils – jette les bases du développement de thérapies in vivo basées sur le silençage épigénétique”.

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