Le professeur Shai Rahimipour du département de chimie de l’université Bar-Ilan en Israël a adopté une approche distincte dans sa recherche d’un traitement médicamenteux pour la maladie d’Alzheimer. En utilisant des théranostiques pour identifier et traiter les indications pré-symptomatiques initiales de la maladie, Rahimipour vise à prévenir les lésions irréversibles des cellules cérébrales qui se produisent à mesure que la maladie progresse. Son approche innovante est prometteuse pour stopper la progression de la maladie et a acquis une reconnaissance substantielle dans la communauté scientifique.
Une nouvelle molécule mise au point par des chercheurs de l’université Bar-Ilan s’est avérée efficace pour diagnostiquer
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Plus de 55 millions de personnes dans le monde vivaient avec la maladie d’Alzheimer en 2020, selon Alzheimer’s Disease International. Ce chiffre devrait presque doubler tous les 20 ans, pour atteindre 78 millions en 2030 et 139 millions en 2050. En 2021, le rapport de situation mondiale de l’OMS a estimé le coût mondial annuel de la démence à plus de 1,3 billion de dollars et devrait atteindre 2,8 billions de dollars d’ici 2030.
À ce jour, la plupart des médicaments développés pour traiter la maladie d’Alzheimer ont échoué, en grande partie parce qu’ils ciblent les mauvais biomarqueurs et les personnes présentant déjà des signes de la maladie. Cependant, une fois que les symptômes apparaissent, de nombreuses cellules cérébrales responsables de la mémoire et de la cognition sont probablement déjà endommagées et irréparables.
Le professeur Shai Rahimipour du département de chimie de l’Université Bar-Ilan en Israël a été le pionnier d’une approche différente utilisant le théranostic pour identifier et traiter les premiers signes pré-symptomatiques de la maladie d’Alzheimer. Promettant d’arrêter la progression de la maladie avant l’apparition de lésions irréversibles des cellules cérébrales, l’approche révolutionnaire de Rahimipour a suscité une attention considérable dans le monde scientifique.
Dans la maladie d’Alzheimer, une petite protéine connue sous le nom de bêta-amyloïde se replie mal en intermédiaires qui s’agrègent en structures macromoléculaires plus grandes appelées fibrilles et plaques.
Parce que les plaques sont visibles au microscope, les scientifiques ont longtemps cru qu’elles étaient responsables d’endommager les neurones dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. De nombreux essais cliniques et des milliards de dollars ont été investis pendant plus d’un quart de siècle pour générer des molécules et des anticorps ciblant et prévenant la formation de fibrilles et de plaques. De tels traitements se sont avérés infructueux et ont provoqué des effets secondaires intolérables. Au fil du temps, les fibrilles et les plaques elles-mêmes ont été jugées non toxiques, et à la place des intermédiaires solubles antérieurs connus sous le nom d’oligomères sont maintenant considérés comme les coupables de cette maladie insidieuse.
Des essais cliniques récents utilisant des anticorps pour cibler des oligomères ont montré des résultats prometteurs, et les anticorps Biogen/Essai Aducanumab et Lecanemab ont reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. La controverse sur l’efficacité et les effets secondaires notables tels que les microhémorragies et le gonflement du cerveau soulignent la nécessité d’une meilleure thérapie et d’outils pour la détection précoce de la maladie d’Alzheimer afin d’améliorer la qualité des soins. De plus, la plupart des anticorps n’atteignent pas suffisamment le cerveau car la barrière hémato-encéphalique limite la pénétration des protéines et des anticorps.
Rahimipour et son équipe ont surmonté ces obstacles en développant de petits peptides cycliques abiotiques et médicamenteux qui se sont avérés efficaces dans des modèles animaux pour diagnostiquer le stade pré-symptomatique précoce de la maladie d’Alzheimer et traiter la maladie en ciblant les oligomères. Lorsque ces molécules ont été combinées dans un tube à essai avec la petite protéine bêta-amyloïde, la génération d’oligomères a été complètement bloquée et aucune agrégation ultérieure ne s’est produite.
Dans l’étape suivante, les chercheurs ont incubé des neurones humains avec les oligomères toxiques et les peptides cycliques. La plupart des neurones sont restés en vie, mais ceux du groupe témoin qui ont été exposés aux oligomères sans peptides cycliques ont été gravement endommagés et sont morts.
Ensuite, ils ont testé l’efficacité des peptides cycliques dans des transgéniques C. elegans vers qui développent des symptômes semblables à ceux de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont observé que nourrir les vers avec les peptides cycliques prolongeait considérablement la survie des vers et abolissait l’apparition de la maladie en empêchant la formation d’oligomères toxiques précoces, suggérant que le processus d’agrégation peut être arrêté aux tout premiers stades de la maladie. , avant même la formation des oligomères.
Les chercheurs ont ensuite examiné des souris transgéniques en utilisant une version radioactive des peptides cycliques pour obtenir un diagnostic pré-symptomatique par tomographie par émission de positrons (TEP), une technique couramment utilisée dans les hôpitaux. À leur grande joie, la molécule a détecté pour la première fois des oligomères bêta-amyloïdes précoces dans le thalamus (qui relaie les signaux moteurs et sensoriels au cortex cérébral) de souris pré-symptomatiques avant leur propagation à d’autres parties du cerveau. C’est-à-dire qu’ils ont prédéterminé avec succès l’apparition de la maladie avant la formation de fibrilles et de plaques amyloïdes, et avant l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer !
Ensuite, les souris transgéniques au stade pré-symptomatique ont été traitées avec les peptides cycliques et observées au fil du temps pour les fonctions de mémoire et la quantité d’oligomères bêta-amyloïdes dans le cerveau. Grâce à l’imagerie moléculaire, les chercheurs ont déterminé que les souris ne généraient pas de quantités substantielles d’oligomères et, par conséquent, ne développaient aucun signe de la maladie d’Alzheimer.
« Dans ces modèles animaux, nous avons en effet stoppé la maladie à ses débuts, avant même la formation des oligomères. Un grand avantage de nos molécules synthétiques, contrairement aux anticorps naturels, est qu’elles ne sont pas immunogènes et qu’elles restent dans le corps beaucoup plus longtemps, donc moins d’injections ou d’applications sont probablement nécessaires », explique le professeur Rahimipour. “Notre régime méticuleux d’expériences n’a montré aucun signe de toxicité et que, contrairement aux anticorps, les molécules traversent très bien la barrière hémato-encéphalique”, ajoute-t-il.
Les recherches du professeur Rahimipour ont été récemment publiées dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences, en collaboration avec des collègues de l’Université de Sherbrooke et de l’Université de Montréal au Canada. Il travaille actuellement au développement d’un médicament approprié pour les essais précliniques et cliniques.
Référence : « Diagnostic précoce et traitement de la maladie d’Alzheimer en ciblant les oligomères Aβ solubles toxiques » par Maram Habashi, Suresh Vutla, Kuldeep Tripathi, Sudipta Senapati, Pradeep S. Chauhan, Anat Haviv-Chesner, Michal Richman, Samia-Ait Mohand, Veronica Dumulon -Perreault, Ramakotaiah Mulamreddy, Eitan Okun, Jordan H. Chill, Brigitte Guerin, William D. Lubell et Shai Rahimipour, 28 novembre 2022, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2210766119
