Un nouveau médicament très prometteur pour le traitement de la SLA

En science, une observation simple mais approfondie peut donner lieu aux découvertes les plus surprenantes. Des chercheurs du Hollings Cancer Center de l’Université médicale de Caroline du Sud ont remarqué que des souris dépourvues d’une protéine intéressante pour la recherche sur le cancer présentaient des signes visibles de fonctions motrices anormales à mesure qu’elles vieillissaient, notamment une perte de coordination et de force. L’équipe a montré que le manque de cette protéine entraînait l’accumulation de mitochondries endommagées affectant la fonction motrice. Le traitement de ces souris avec un médicament qui a déclenché la destruction des mitochondries endommagées a restauré leur fonction motrice. Cette recherche a été rapportée dans Cellule vieillissante.

Les symptômes de ces souris étaient très similaires à ceux observés chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Communément connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, la SLA est une maladie neurodégénérative dévastatrice dans laquelle les fonctions cérébrales et musculaires diminuent avec le temps. Peu d’options de traitement sont disponibles pour la SLA et la plupart des patients décèdent dans les deux à cinq ans suivant le diagnostic. Les résultats observés après avoir traité les souris de l’étude avec le nouveau médicament sont très prometteurs pour le traitement de la SLA.

“Nous ne nous attendions pas à détecter de dommages neurologiques dans notre modèle de souris dépourvu de notre protéine d’intérêt, car elles ne présentaient aucun symptôme lorsqu’elles étaient plus jeunes. Cependant, en vieillissant, nous avons pu voir les signes de problèmes neurologiques, comme la SLA. “, a déclaré Besim Ogretmen, Ph.D., SmartState Endowed Chair in Lipidomics and Drug Discovery au MUSC, qui dirige l’équipe de chercheurs travaillant sur ce projet, qui comprend Natalia Oleinik, Ph.D., première auteure de l’article, et Onder Albayram, Ph.D., qui a réalisé les études comportementales établissant des déficits neurologiques chez les souris.

“Le fait d’être observateur et prudent en laboratoire nous a aidé à découvrir un mécanisme intéressant et inattendu qui pourrait aboutir à des options de traitement innovantes pour vaincre des maladies comme la SLA en clinique”, a-t-il déclaré.

Les souris de l’étude d’Ogretmen sont dépourvues d’une protéine appelée P17/PERMIT, que son équipe étudie depuis des années dans le contexte du cancer. La protéine déplace une certaine enzyme vers les mitochondries, qui sont les centrales électriques de la cellule et nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Cependant, lorsque les mitochondries sont endommagées ou fonctionnent mal, les cellules doivent s’en débarrasser pour rester en bonne santé. Ce processus par lequel ils le font s’appelle la mitophagie.

La mitophagie est déclenchée par les actions de P17/PERMIT. Le rôle de l’enzyme qu’elle transporte vers les mitochondries est de fabriquer des molécules appelées céramides. La production de ces céramides dans les mitochondries est nécessaire pour déclencher la destruction des mitochondries qui ne fonctionnent pas correctement.

Lorsque P17/PERMIT n’existe pas, comme dans le cas des souris Ogretmen, alors tout ce processus est perturbé. Les mitochondries endommagées ne commenceront pas à s’autodétruire et elles s’accumuleront.

Les mitochondries endommagées s’accumulent également dans les maladies neurodégénératives, comme la SLA, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.

Une fois que l’équipe d’Ogretmen a compris le mécanisme à l’origine de cette accumulation, elle a réalisé qu’elle avait déjà développé un médicament dans le cadre de sa recherche sur le cancer qui pourrait le cibler.

“Nous disposons d’un médicament qui peut surmonter ce manque de P17 et restaurer ce processus de mitophagie”, a-t-il déclaré.

Pour le cancer, le médicament est administré à fortes doses afin qu’il s’accumule dans les mitochondries et coupe l’alimentation électrique des cellules tumorales. Pour les maladies neurodégénératives, le médicament est administré à des doses plus faibles et vise à maintenir les cellules en bonne santé en empêchant l’accumulation de mitochondries endommagées.

Dans l’étude, des souris plus âgées traitées avec ce médicament ont retrouvé une partie de leur coordination et de leur force.

Ils sont devenus presque comme des souris en bonne santé du même âge. »

Besim Ogretmen, Ph.D., Chaire SmartState Endowed en lipidomique et découverte de médicaments au MUSC

Bien que ce médicament soit prometteur chez la souris, de nombreux défis doivent être surmontés avant qu’il soit utile chez l’homme. L’un des défis que l’équipe d’Ogretmen a dû surmonter était le fait que le médicament n’était pas capable de traverser la barrière qui protège le cerveau. Ils ont dû utiliser une technologie spéciale pour permettre au médicament d’atteindre le cerveau de la souris à faibles doses quotidiennes. Dans le cadre de recherches à venir, l’équipe d’Ogretmen explorera de nouvelles façons permettant à ce médicament de traverser la barrière plus efficacement. Ils exploreront également le traitement d’autres maladies comme la maladie d’Alzheimer.

“J’espère que nous pourrons surmonter ces défis afin que le médicament puisse devenir un agent thérapeutique potentiel pour traiter les personnes atteintes de ces maladies”, a déclaré Ogretmen.

Lui et un autre chercheur de Hollings, Shikhar Mehrotra, Ph.D., ont cofondé une startup biotechnologique appelée Lipo-ImmunoTech LLC pour concevoir de nouveaux médicaments ou améliorer l’administration de médicaments pour traiter les patients.