Un atlas des cellules du cerveau humain ouvrant la voie à « une nouvelle ère dans la science du cerveau »

La nouvelle recherche, qui fait partie de l’initiative NIH BRAIN, ouvre la voie au traitement, à la prévention et à la guérison des troubles cérébraux.

Les chercheurs du Salk Institute, dans le cadre d’une collaboration plus large avec des équipes de recherche du monde entier, ont analysé plus d’un demi-million de cellules cérébrales provenant de trois cerveaux humains pour rassembler un atlas de centaines de types de cellules qui composent un cerveau humain avec des détails sans précédent.

La recherche, publiée dans un numéro spécial de la revue Science Le 13 octobre 2023, c’est la première fois que des techniques permettant d’identifier des sous-types de cellules cérébrales initialement développées et appliquées chez la souris sont appliquées au cerveau humain.

“Ces articles représentent les premiers tests visant à déterminer si ces approches peuvent fonctionner sur des échantillons de cerveau humain, et nous avons été enthousiasmés par la qualité de leur traduction”, déclare le professeur Joseph Ecker, directeur du laboratoire d’analyse génomique de Salk et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. “C’est vraiment le début d’une nouvelle ère dans la science du cerveau, où nous pourrons mieux comprendre comment le cerveau se développe, vieillit et est affecté par la maladie.”

L’initiative BRAIN et la diversité des cellules cérébrales

Le nouveau travail fait partie du projet de l’Institut national de la santé Recherche sur le cerveau grâce à une initiative de promotion des neurotechnologies innovantesou L’Initiative CERVEAU, un effort lancé en 2014 pour décrire la pléthore complète de cellules, caractérisées par de nombreuses techniques différentes, dans le cerveau des mammifères. Salk est l’une des trois institutions bénéficiant de subventions pour agir en tant qu’acteur central dans la génération de données pour le réseau de recensement cellulaire de la NIH BRAIN Initiative, BICN.

Une représentation abstraite de la diversité cellulaire dans le cerveau. Les noyaux individuels sont colorés dans les teintes vives des tracés t-SNE utilisés dans l’analyse épigénomique pour distinguer les types individuels de cellules cérébrales. Les couches de couleur d’arrière-plan représentent les facteurs environnementaux locaux de chaque région du cerveau qui influencent le fonctionnement cellulaire. Crédit : Michael Nunn

Chaque cellule du cerveau humain contient la même séquence de

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>ADNmais dans différents types de cellules, différents gènes sont copiés sur des brins de

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>ARN pour une utilisation comme modèles de protéines. Cette variation ultime selon laquelle les protéines se trouvent dans quelles cellules – et à quels niveaux – permet la grande diversité des types de cellules cérébrales et la complexité du cerveau. Savoir quelles cellules dépendent de quelles séquences d’ADN pour fonctionner est essentiel non seulement pour comprendre le fonctionnement du cerveau, mais également comment les mutations de l’ADN peuvent provoquer des troubles cérébraux et, par conséquent, comment traiter ces troubles.

“Une fois que nous aurons étendu nos techniques à un grand nombre de cerveaux, nous pourrons commencer à aborder des questions que nous n’avions pas pu aborder dans le passé”, déclare Margarita Behrens, professeure-chercheuse au laboratoire de neurobiologie computationnelle de Salk et co-directrice enquêteur du nouveau travail.

De la souris à l’homme : adapter les techniques de recherche

En 2020, Ecker et Behrens ont dirigé l’équipe Salk qui a profilé 161 types de cellules dans le cerveau de la souris, basé sur des marqueurs chimiques méthyliques le long de l’ADN qui spécifient quand les gènes sont activés ou désactivés. Ce type de régulation de l’ADN, appelé méthylation, constitue un niveau de l’identité cellulaire.

Dans le nouvel article, les chercheurs ont utilisé les mêmes outils pour déterminer les modèles de méthylation de l’ADN dans plus de 500 000 cellules cérébrales provenant de 46 régions du cerveau de trois donneurs d’organes masculins adultes en bonne santé. Alors que le cerveau de la souris est en grande partie le même d’un animal à l’autre et contient environ 80 millions de neurones, le cerveau humain varie beaucoup plus et en contient environ 80. milliard neurones.

«C’est un grand saut de la souris à l’homme et cela introduit également certains défis techniques que nous avons dû surmonter», explique Behrens. “Mais nous avons pu adapter des choses que nous avions découvertes chez la souris tout en obtenant des résultats de très haute qualité avec le cerveau humain.”

Techniques innovantes et efforts de collaboration

Dans le même temps, les chercheurs ont également utilisé une deuxième technique, qui analyse la structure tridimensionnelle des molécules d’ADN dans chaque cellule pour obtenir des informations supplémentaires sur les séquences d’ADN activement utilisées. Les zones d’ADN exposées sont plus susceptibles d’être accessibles aux cellules que les zones d’ADN étroitement repliées.

“C’est la première fois que nous examinons ces structures dynamiques du génome à un tout nouveau niveau de granularité des types de cellules dans le cerveau, et comment ces structures peuvent réguler quels gènes sont actifs dans quels types de cellules”, explique Jingtian Zhou, co- premier auteur du nouvel article et chercheur postdoctoral dans le laboratoire d’Ecker.

D’autres équipes de recherche dont les travaux sont également publiés dans le numéro spécial de Science ont utilisé des cellules des trois mêmes cerveaux humains pour tester leurs propres techniques de profilage cellulaire, y compris un groupe de l’UC San Diego dirigé par Bing Ren, également co-auteur de l’étude d’Ecker et Behrens. L’équipe de Ren a révélé un lien entre des types spécifiques de cellules cérébrales et des troubles neuropsychiatriques, notamment la schizophrénie, le trouble bipolaire,

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>Alzheimer maladie et dépression majeure. De plus, l’équipe a développé des modèles d’apprentissage profond d’intelligence artificielle qui prédisent le risque de ces troubles.

Un diagramme démontrant comment les « codes-barres » (« scMCodes ») peuvent être utilisés pour identifier et classer les types de cellules dans le cerveau. L’image montre une coupe anatomique du cerveau, une abstraction du cerveau avec des régions représentées par des cercles colorés (bleu, rouge, vert et jaune) et un code-barres pour représenter la technique utilisée par les scientifiques. Crédit : Institut Salk

D’autres groupes de la collaboration mondiale se sont concentrés sur la mesure des niveaux d’ARN pour regrouper les cellules en sous-types. Les groupes ont trouvé un niveau élevé de correspondance dans chaque région du cerveau entre les gènes activés, sur la base des études ADN réalisées par l’équipe d’Ecker et Behrens, et les gènes qui ont été transcrits en ARN.

La route à suivre : d’autres découvertes vous attendent

Étant donné que la nouvelle recherche Salk était conçue comme une étude pilote visant à tester l’efficacité des techniques sur le cerveau humain, les chercheurs affirment qu’ils ne peuvent pas encore tirer de conclusions sur le nombre de types de cellules qu’ils pourraient découvrir dans le cerveau humain ou sur la manière dont ces types diffèrent entre eux. les souris et les humains.

“Le potentiel de trouver des types de cellules uniques chez l’homme que nous ne voyons pas chez la souris est vraiment passionnant”, déclare Wei Tian, ​​co-premier auteur du nouvel article et scientifique du laboratoire d’Ecker. « Nous avons fait des progrès incroyables, mais il y a toujours d’autres questions à poser. »

En 2022, la NIH Brain Initiative a lancé un nouveau réseau d’atlas cellulaire de la BRAIN Initiative (BICAN), qui suivra les efforts du BICCN. À Salk, un nouveau centre d’atlas multiomique des cellules cérébrales humaines financé par BICAN vise à étudier les cellules de plus d’une douzaine de cerveaux humains et à poser des questions sur la façon dont le cerveau change au cours du développement, au cours de la vie des personnes et avec la maladie. Selon Ecker, ce travail plus détaillé sur un plus grand nombre de cerveaux ouvrira la voie à une meilleure compréhension de la manière dont certains types de cellules cérébrales se détériorent dans les troubles et les maladies cérébrales.

“Nous voulons avoir une compréhension complète du cerveau tout au long de la vie afin de pouvoir déterminer exactement quand, comment et dans quels types de cellules les problèmes liés à la maladie se produisent – et potentiellement prévenir ou inverser ces changements nocifs”, explique Ecker.

Référence : « Méthylation de l’ADN unicellulaire et architecture du génome 3D dans le cerveau humain » par Wei Tian, ​​​​Jingtian Zhou, Anna Bartlett, Qiurui Zeng, Hanqing Liu, Rosa G. Castanon, Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Cynthia Valadon, Andrew Aldridge, 2005 ; Joseph R. Nery, Huaming Chen, Jiaying Xu, Nicholas D. Johnson, Jacinta Lucero, Julia K. Osteen, Nora Emerson, Jon Rink, Jasper Lee, Yang E. Li, Kimberly Siletti, Michelle Liem, Naomi Claffey , Carolyn O’Connor, Anna Marie Yanny, Julie Nyhus, Nick Dee, Tamara Casper, Nadia Shapovalova, Daniel Hirschstein, Song-Lin Ding, Rebecca Hodge, Boaz P. Levi, C. Dirk Keene, Sten Linnarsson, Ed Lein, Bing Ren, MS Margaret Behrens et Joseph R. Ecker Science.
DOI : 10.1126/science.adf5357

Les autres auteurs de l’article sont Anna Bartlett, Qiurui Zeng, Hanqing Liu, Rosa G. Castanon, Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Cynthia Valadon, Andrew Aldridge, Joseph R. Nery, Huaming Chen, Jiaying Xu, Nicholas D. Johnson et Jacinta. Lucero, Julia K. Osteen, Nora Emerson, Jon Rink, Jasper Lee, Michelle Liem, Naomi Claffey et Caz O’Connor de Salk ; Yang Li et Bing Ren de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer ; Kimberly Siletti et Sten Linnarsson de l’Institut carolingien ; Anna Marie Yanny, Julie Nyhus, Nick Dee, Tamara Casper, Nadia Shapovalova, Daniel Hirschstein, Rebecca Hodge, Boaz P. Levi et Ed Lein de l’Allen Institute for Brain Science ; et C. Dirk Keene du

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>Université de Washington.

Le travail a été soutenu par des subventions de l’Institut national de la santé mentale (U01MH121282, UM1 MH130994, NIMH U01MH114812), du

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”> Instituts nationaux de la santé BRAIN Initiative (NCI CCSG : P30 014195), le Nancy and Buster Alvord Endowment et le Howard Hughes Medical Institute.