Un antigène conçu par ordinateur cible une gamme de coronavirus

Dans une étude récente publiée dans Génie biomédical naturelles chercheurs ont utilisé une approche interdisciplinaire intégrant la phylogénétique, la modélisation protéique 3D et la conception de plasmides pour identifier et concevoir par ordinateur un antigène représentant le noyau de la plupart des sarbécovirus actuellement connus.

Cet antigène unique a été utilisé pour développer une nouvelle classe de vaccins efficaces contre un large éventail de ces agents pathogènes, notamment le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV)-1, le SRAS-CoV-2, le WIV16 et le RaTG13, confirmés via in vitro tests immunologiques sur souris, cobayes et lapins. Cette recherche pourrait constituer la base de vaccins de nouvelle génération capables de traiter les épidémies de sarbecovirus dès le début de leur évolution sans souffrir de perte d’efficacité due à l’évolution rapide de ces maladies.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé la technologie de pointe du vaccin synthétique à optimisation immunitaire numérique (DIOSynVax) pour développer par ordinateur des antigènes modifiés à optimisation immunitaire capables de se lier aux régions centrales des protéines de pointe du sarbecovirus. Ce modèle de liaison rend ces nouveaux antigènes immunisés contre les mutations des RBD, permettant aux vaccins de déclencher des réponses immunitaires contre toute une gamme d’agents pathogènes liés au SRAS-CoV-2.

Les chercheurs ont commencé par acquérir et compiler des séquences phylogénétiques de tous les humains et animaux connus. Sarbécovirus séquences de la base de données virale du National Center for Biotechnology Information (NCBI). Sur la base de l’interaction avec le récepteur ACE-2, deux clades principaux ont été identifiés lors de leur analyse : les virus du clade 1 qui n’interagissent pas avec le récepteur et le clade 2 qui le font. Ils se concentrent sur la souche hCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019 du SRAS-CoV-2 (clade 2) pour le développement futur d’antigènes.

Les chercheurs ont utilisé les analyses phylogénétiques pour concevoir par ordinateur une séquence centrale optimisée (T2_13) représentative de tous les génomes du virus du clade 2.

En empruntant à des recherches antérieures caractérisant les premières variantes du virus, les chercheurs ont modifié le modèle T2_13 pour représenter les épitopes S309, CR3022 et B38 (T2_14, T2_15 et T2_16, respectivement). Puisque B38 est très divergent, les chercheurs ont ensuite modifié l’épitope via glycosylation pour produire T2_17 et T2_18. Le modèle BUILD de l’algorithme FoldX a été utilisé pour évaluer la stabilité structurelle de ces antigènes conçus in silico.

Pour la sélection de l’antigène et la confirmation de l’immunogénicité, les chercheurs ont utilisé le dépistage in vivo des souris du laboratoire Bagg albinos (BALB/c) infectées par le SRAS-CoV-2 RBD (hCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019) comme immunogène à ADN. La cytométrie en flux a été utilisée pour confirmer la réactivité croisée des antigènes conçus contre les protéines de pointe représentatives du SAR-CoV-1, du SARS-CoV-2, du coronavirus de type SRAS WIV16 et du coronavirus de chauve-souris RaTG13. Les sérums de toutes les souris immunisées contre l’antigène présentaient une liaison significativement plus élevée que les souris témoins, confirmant la réactivité croisée des antigènes conçus.

T2_17 a systématiquement représenté la liaison la plus élevée ou la deuxième plus élevée parmi les agents pathogènes et a donc été choisi comme candidat principal dans le développement de vaccins. Ces résultats ont été corroborés par un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) dans lequel T2_17 a incité des souris à développer des anticorps qui ont montré une liaison significative au SARS-CoV RBD et au SARS-CoV-2 RBD.

Pour réduire les biais et confirmer que la liaison n’était pas un sous-produit de la physiologie des souris BALB/c, ces analyses ont été répétées chez des cobayes non consanguins en utilisant des pseudovirus exprimant les protéines de pointe complètes du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2. Les résultats de la liaison de T2_17 concordaient avec ceux observés dans les modèles murins, confirmant que T2_17 était un candidat capable de se lier indépendamment de la souche virale ou de l’hôte mammifère.

Enfin, les chercheurs ont mené des études de provocation chez des souris transgéniques homozygotes K18-hACE-2. Étant donné que la majeure partie de la population humaine a été exposée aux virus du SRAS, soit par contact direct avec l’environnement, soit par des campagnes de vaccination contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), les chercheurs ont testé le potentiel du T2_17 comme vaccin de rappel plutôt que comme vaccin principal. Des souris transgéniques homozygotes K18-hACE-2 ont été amorcées pour la première fois avec AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19), le vaccin autorisé le plus couramment utilisé dans la vaccination contre le COVID-19 à l’échelle mondiale.

Le groupe boosté par T2_17 MVA présentait des anticorps neutralisants contre le SRAS-CoV, le SRAS-CoV-2 et le Delta VOC, confirmant son utilisation comme rappel. Pour vérifier l’efficacité à long terme de l’antigène, une étude sérologique longitudinale de suivi a été menée. Un groupe distinct de souris K18-hACE-2 a été amorcé avec le vaccin AZD1222 et renforcé avec T2_17 20 semaines plus tard par rapport aux témoins n’ayant pas reçu le rappel. Des titres d’anticorps significativement plus élevés ont été observés pour le groupe amorcé T2_17(MVA) par rapport au groupe témoin quatre semaines après l’administration de rappel, les anticorps étant maintenus jusqu’à 44 semaines.

Des expériences d’immunogénicité chez des souris (BALB/c), des cobayes et des lapins ont montré que les animaux ayant reçu le vaccin T2_17 étaient capables de produire des anticorps neutralisant un large éventail de COV du SRAS-CoV-2, à savoir Alpha, Beta, Gamma, Delta. , et Omicron BA.1.

Conclusions

Dans la présente étude, les chercheurs ont développé un antigène synthétique « T2_17 » capable de se lier au noyau RBD d’un large spectre de coronavirus de type SRAS. Les résultats suggèrent que l’antigène généré par ordinateur a montré une bonne efficacité en tant que virus de rappel contre les variantes Alpha, Beta, Gamma, Delta et Omicron BA.1 du SRAS-CoV-2 tout en étant également efficace pour neutraliser le SRAS-CoV-1, le SRAS-CoV-2. comme le coronavirus WIV16 et le coronavirus de chauve-souris RaTG13.

Ces résultats ont été confirmés à la fois in vitro et vivant en utilisant des systèmes modèles de souris, de cobayes et de lapins. Il a été observé que les anticorps produits dans ces modèles animaux présentaient une liaison significativement améliorée par rapport aux vaccins conventionnels, les anticorps neutralisants persistant à des titres élevés jusqu’à 44 semaines après l’immunisation.