Suivi du mouvement de protéines individuelles dans la démence

Même si les chercheurs étudient la protéine tau depuis des décennies, les mécanismes moléculaires par lesquels la protéine tau contribue à la maladie d’Alzheimer et à d’autres formes de démence ne sont pas encore entièrement compris. Frédéric Meunierneurobiologiste à l’Université du Queensland, pense qu’une partie de la toxicité de la protéine tau est liée à ses interactions avec une enzyme appelée Fyn.

“Fyn est une enzyme très importante”, a déclaré Meunier. “C’est lié à la mémoire de différentes manières.” Fyn semble également jouer un rôle dans La maladie d’Alzheimer (1).

Dans des circonstances normales, Fyn se déplace assez rapidement à l’intérieur d’un neurone. “Si Fyn avait la taille d’une personne, il se déplacerait à environ 250 kilomètres par heure, rebondissant partout”, a déclaré Meunier. Cependant, Fyn peut également se regrouper dans les régions postsynaptiques des neurones.. Meunier voulait comprendre les facteurs moléculaires qui permettaient à cette enzyme à évolution rapide de s’accumuler dans des régions aussi petites et spécifiques du neurone, ainsi que la manière dont la protéine Tau affecte le mouvement des enzymes Fyn à l’échelle nanométrique.

Fyn est une enzyme très importante. C’est lié à la mémoire de différentes manières.
– Frédéric Meunier, Université du Queensland

Afin de répondre à ces questions, Meunier et Ramón Martínez-Mármolchercheur à l’Université du Queensland, a utilisé la microscopie à super-résolution pour suivre les protéines Fyn individuelles lors de leur rebond autour à l’intérieur cultivé hippocampe neurones (2).

Dans les neurones normaux, ils ont découvert que lorsque Fyn passait d’une forme serrée et fermée à une forme plus ouverte, cela favorisait le regroupement de Fyn dans les dendrites. Cependant, lorsque les neurones exprimaient une forme mutante de la protéine tau associée à la démence, le regroupement de Fyn augmentait au-dessus des niveaux normaux.

L’équipe a ensuite étudié les mécanismes par lesquels la protéine tau provoquait ce regroupement anormal. Des travaux antérieurs ont montré que la protéine Tau peut former des molécules biomoléculaires. des condensats, ou gouttelettes sans membrane, à l’intérieur de la cellule ; la forme mutante de tau a une valeur paire probabilité plus élevée de former ces condensats (3). L’équipe a pensé que ces gouttelettes mutantes de tau pourraient séquestrer les enzymes Fyn, les piégeant ensemble et entraînant un regroupement anormalement élevé. Et en effet, a déclaré Meunier, « nous avons montré que si vous dissolvez ce condensat biomoléculaire, cet amas supplémentaire disparaît ».

Ceci est important car même si un certain niveau de Fyn semble être requis pour l’apprentissage et la mémoire, l’hyperactivité du Fyn peut être toxique, contribuant au dysfonctionnement neuronal et à la mort dans la démence (1). En ciblant les condensats biomoléculaires de la protéine Tau, les chercheurs pourraient ramener le regroupement de Fyn à des niveaux normaux, ce qui pourrait aider à traiter ou à prévenir certaines formes de démence.

Même s’il reste encore beaucoup de travail à faire, « nous pensons qu’il est certainement possible de concevoir des médicaments », a déclaré Meunier.

Les références

1. Nygaard, HB, van Dyck, CH et Strittmatter, SM Inhibition de la Fyn kinase comme nouvelle thérapie pour la maladie d’Alzheimer. Thérapie Alz Res 6, 8 (2014).
2. Martínez-Mármol, R. et coll. Le nanoclustering Fyn nécessite le passage à une conformation ouverte et est amélioré par les condensats biomoléculaires FTLD-Tau. Mol Psychiatrie 28, 946-962 (2023).
3. Canaan, NM, Hamel, C., Grabinski, T. et Combs, B . La séparation de phase liquide-liquide induit des conformations tau pathogènes in vitro. Nat Commun 11, 2809 (2020).