Stratégies de traitement progressif pour le DLBCL dirigées par les lignes directrices du NCCN

Léo Gordon, MD: Traitement de première intention des grandes cellules B diffuses [lymphoma]: Tout d’abord, la chimiothérapie est potentiellement curative chez la majorité des patients atteints de DLBCL. Il y a eu plusieurs décennies de comparaisons de différents schémas de chimiothérapie. Je me souviens que nous avions examiné une combinaison de, avant Rituxan [rituximab]HACHER [cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone], par rapport à ce qui était populaire à l’époque, au début des années 1990. Nous avons réalisé une étude randomisée portant sur environ 400 patients comparant CHOP à MB-CART qui a montré plus de toxicité avec CHOP, sans amélioration des résultats. De très nombreuses études ont comparé CHOP et R-CHOP. [Rituxan-CHOP] avec d’autres schémas de chimiothérapie, et je pense que cela reste toujours la norme. Plus récemment, il y a 2 études qui me semblent importantes. L’un d’eux est l’essai PHOENIX, qui a examiné l’ajout de l’ibrutinib, un inhibiteur de la BTK, à des patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, [randomly assigned] recevoir ou non de l’ibrutinib. Même s’il n’y avait pas de différence frappante entre les deux bras, il pourrait y avoir eu des différences entre les sous-groupes suggérant [that] patients plus jeunes [and] les femmes s’en sortaient un peu mieux avec ce fardeau.

L’un des problèmes que nous rencontrons avec les essais cliniques est [that] lorsque nous avons des sous-groupes de patients, mais qu’ils sont en quelque sorte dilués lorsque vous les rassemblez tous dans un vaste essai clinique,… vous risquez de manquer des observations cliniques importantes qui s’appliquent à certains sous-groupes. Cela s’est produit avec l’essai PHOENIX, et aussi plus récemment, l’ajout du polatuzumab, la substitution du polatuzumab à la vincristine, a montré un avantage de survie sans progression légèrement amélioré par rapport au polatuzumab, qui est un conjugué anticorps-médicament anti-CD79, mais aucune différence. en survie. Lorsque vous examinez les sous-groupes, des données récentes suggèrent que les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B de type centre non germinal présentaient une amélioration de 3 à 4 fois des résultats en termes de survie sans progression par rapport au R-CHOP standard. Je dirais donc que la première intention standard est soit le R-CHOP, soit le R-polatuzumab. [Rituxan plus polatuzumab]cogénération [cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone], [and] R-ÉPOCH [Rituxan plus etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin]. Nous n’avons pas inclus l’ibrutinib dans les lignes directrices, mais nous devrions peut-être repenser cela à un moment donné. Je suis sûr que nous en discuterons.

Pour les patients en rémission, la plupart des patients, si leur rémission dure 2 ans, la majorité, pas tous, sont probablement guéris. Il y a quelques rechutes tardives, mais la plupart surviennent au cours des 2 premières années. Le traitement de deuxième intention associe depuis des décennies un deuxième régime, [a] schéma de chimiothérapie, soit rituximab-ICE [ifosfamide, carboplatin, etoposide]ou gemcitabine et oxaliplatine, ou un régime appelé DHAP [dexamethasone ara-C and cisplatin]. Il existe une multitude de schémas thérapeutiques de deuxième intention, et ceux-ci sont administrés pendant 2 ou 3 cycles. Les gens reçoivent ensuite une greffe de cellules souches autologues, et c’est la norme en matière de soins. Ce que nous avons remarqué, c’est qu’au cours de l’ère Rituxan, qui remonte au début des années 90 jusqu’à aujourd’hui, les résultats de la greffe n’étaient vraiment pas aussi bons qu’ils l’étaient avant le Rituxan. La raison en est, je pense, parce que vous avez sélectionné [the] des patients qui sont résistants même au Rituxan, et qui ne s’en sortiront pas aussi bien avec la greffe de moelle osseuse de deuxième intention. La principale observation à cette époque était que [for] chez les personnes qui ont rechuté tôt, par exemple au bout d’un an, ou qui n’ont jamais obtenu de rémission et qui ont ensuite eu recours à une greffe, les résultats sont très médiocres. Peut-être que 10 à 15 % des patients obtiennent de bons résultats ou une survie à long terme. Alors, pendant ce temps, [new treatments were developed] pour les patients des troisième, quatrième et cinquième lignes, et c’était le développement de l’immunothérapie, plus précisément de la thérapie par cellules T, ou CAR T [chimeric antigen receptor T-cell] thérapie. Et basé sur l’étude TRANSCEND avec liso-cel [lisocabtagene maraleucel]et l’étude ZUMA-1 avec axi-cel [axicabtagene ciloleucel], qui est devenu une norme de soins pour les patients atteints de lymphome à grandes cellules de troisième et quatrième intention. La question est devenue, et cela arrive tout le temps en oncologie, lorsqu’il existe un bon traitement de troisième ou de quatrième intention, faut-il le déplacer en deuxième intention et, en fin de compte, doit-on le déplacer en première intention ? Ainsi, pour les patients de deuxième intention qui ont rechuté tôt au cours de l’année ou qui n’ont jamais obtenu de rémission, il y a eu 3 études randomisées qui ont examiné la norme de soins, à savoir une greffe de cellules souches précédée de 2 cycles d’ICE ou de l’un des nombreux schémas thérapeutiques, puis randomisés pour procéder à une greffe ou passer directement à la thérapie CAR T. Il y a eu 3 études qui ont examiné cela. Deux des trois patients ont montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression, et 1 a déjà montré une amélioration de la survie globale grâce à la thérapie CAR T. Ces études étaient l’étude ZUMA-7, à laquelle nous avons participé. [The ZUMA-7 study] examiné axi-cel et maintenant comparé aux normes de soins [transplant], et cela a montré une survie sans progression ; le manuscrit le plus récent, tous deux publiés dans le Journal de la Nouvelle-Angleterre [of Medicine] a montré un avantage de survie.

L’autre était l’étude TRANSFORM utilisant le liso-cel, qui montre encore une fois une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression, et nous attendons de voir une amélioration de la survie globale. Je pense que nous le verrons avec le temps. Cette étude était un peu en retard sur ZUMA-7. La troisième étude était l’étude BELINDA, également publiée dans le Journal de la Nouvelle-Angleterre [of Medicine]. Il s’agissait d’un essai négatif portant sur Tisa-Cel. [tisagenlecleucel] ou Kymriah, qui est le produit de Novartis, par rapport à une transplantation standard. Cela n’a montré aucun avantage pour CAR T par rapport à la transplantation. On ne sait pas exactement quelle en est la raison, si c’est le produit, je ne sais pas. Je ne peux pas dire que c’était le cas ou si c’est simplement que ces patients appartenaient à un groupe différent et qu’il a fallu un peu plus de temps pour fabriquer le CAR T. [cells], il y a donc eu un long délai avant que les gens soient soignés. Il y avait de nombreuses raisons possibles à tout cela. C’est une longue façon de dire [that] sur la base de ces études, essais randomisés, CAR-[T-cell therapy] est désormais un traitement de deuxième intention pour les personnes qui rechutent précocement.

Nous avons ensuite réalisé un essai, l’étude PILOT, portant sur des patients qui pouvaient avoir rechuté à 2, 3, 4, 5 ou 6 ans mais qui étaient peut-être plus âgés – plus de 70 ans. [years old] ou avaient une fonction rénale ou cardiaque compromise et, pour une raison quelconque, n’étaient pas considérés comme de bons candidats à une greffe. Nous avons étudié 70 patients dans cet essai de phase 2. Encore une fois, nous avons obtenu avec CAR T des résultats similaires à ceux observés dans les autres études et qui ont conduit à l’approbation de la FDA. Alors maintenant, nous avons un CAR approuvé par la FDA [T-cell] thérapie pour les patients qui récidivent dans l’année et également pour les patients plus âgés qui peuvent récidiver à tout moment, même 3 ou 4 ans plus tard, mais ne sont pas de bons candidats à une greffe. Maintenant, nous avons… CAR-[T-cell] thérapie approuvée pour ces patients. Ce sont des traitements de deuxième intention.

Le traitement de troisième intention reste CAR T si les patients ne l’ont pas reçu auparavant [or] d’autres régimes qui existent; il existe un médicament appelé sélinexor, loncastuximab [tesirine-lpyl]associations de Rituxan et Revlimid [lenalidomide]. Mais, plus récemment, les anticorps bispécifiques ont été approuvés, le mosunetuzumab pour le lymphome folliculaire, dont je sais que nous ne parlons pas, mais 2, l’epcoritamab et le glofitamab, pour un lymphome diffus à grandes cellules B en troisième ligne. Et je pense que les données semblent plutôt prometteuses, et [referring to epcoritamab] basé sur 2 études publiées à peut-être un an d’intervalle. Le premier était dans le Lancette, puis environ 70 patients. Et puis l’étude la plus récente dans le Journal d’oncologie clinique, Catherine Thiéblemont [Hôpital Saint-Louis, Paris, France] a examiné 157 patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B et traités par epcoritamab. En fin de compte, le taux de réponse global était d’environ 60 % à 61 %, le taux de réponse complète d’environ 38 % et avec moins de toxicité que ce que vous pourriez voir avec CAR. [T-cell] thérapie. C’est notre régime de troisième intention actuel. C’est une question très pertinente parce que nous faisons cela en oncologie, [we ask,] ces médicaments devraient-ils être déplacés vers la deuxième intention, ou devraient-ils être transférés vers la première intention ? C’est le thème de la recherche clinique en oncologie : il existe des médicaments qui fonctionnent plus tard. Fonctionneront-ils mieux si vous les faites plus tôt ?

La transcription est générée et modifiée par l’IA pour plus de clarté et de lisibilité.