Stimuler l’activité et la longévité de l’ARNm grâce à des structures à plusieurs queues

L’ARN messager (ARNm) a fait un grand pas en avant sous les projecteurs du public pendant la pandémie, grâce à son rôle clé dans plusieurs vaccins contre la COVID-19. Mais les ARNm, qui sont des séquences génétiques qui ordonnent à l’organisme de produire des protéines, sont également développés en tant que nouvelle classe de médicaments. Toutefois, pour que les ARNm aient de larges utilisations thérapeutiques, les molécules devront durer plus longtemps dans l’organisme que celles qui composent les vaccins contre la COVID.

Des chercheurs du Broad Institute du MIT, de Harvard et du MIT ont conçu une nouvelle structure d’ARNm en ajoutant plusieurs « queues » aux molécules qui ont augmenté de 5 à 20 fois les niveaux d’activité de l’ARNm dans les cellules. L’équipe a également montré que leurs ARNm à plusieurs queues duraient 2 à 3 fois plus longtemps chez les animaux que les ARNm non modifiés et qu’une fois incorporés dans un système d’édition de gènes CRISPR, ils entraînaient une édition de gènes plus efficace chez la souris.

Les nouveaux ARNm, rapportés dans Biotechnologie naturellepourrait potentiellement être utilisé pour traiter des maladies nécessitant des traitements de longue durée visant à modifier des gènes ou à remplacer des protéines défectueuses.

L’utilisation de l’ARNm dans les vaccins contre la COVID est fantastique, ce qui nous a incité à explorer la manière dont nous pourrions étendre les applications thérapeutiques possibles de l’ARNm. Nous avons montré que les structures non naturelles peuvent fonctionner bien mieux que les structures naturelles. Cette recherche nous a donné beaucoup de confiance dans notre capacité à modifier chimiquement et topologiquement les molécules d’ARNm. »

Xiao Wang, auteur principal du nouvel article, membre principal de l’institut au Broad et professeur adjoint de chimie au MIT

“Je suis très enthousiasmé par le fait que cette nouvelle forme d’ARNm soit si bien tolérée par la machinerie de traduction cellulaire”, a déclaré Hongyu Chen, premier auteur de l’article et étudiant diplômé du MIT Chemistry dans le laboratoire de Wang. “Cela ouvre de nombreuses nouvelles opportunités pour modifier synthétiquement l’ARNm afin d’étendre ses utilisations thérapeutiques.”

Rester au pouvoir

L’ARNm contenu dans les vaccins anti-COVID d’aujourd’hui est si efficace parce qu’il en faut très peu : une fois injecté dans l’organisme, il stimule la production de protéines qui ressemblent à des parties du virus COVID. “Le système immunitaire est très robuste, il est donc capable de créer de nombreux anticorps en réponse à l’expression transitoire d’une protéine étrangère”, a déclaré Chen.

Mais pour que ce même type d’ARNm produise suffisamment de protéines pour traiter les maladies qui perturbent la production normale de protéines essentielles, une dose beaucoup plus importante serait nécessaire, ce qui pourrait provoquer des effets secondaires toxiques.

Le laboratoire de Wang se spécialise dans la compréhension du fonctionnement de l’ARN depuis sa synthèse jusqu’à sa dégradation finale et son élimination dans les cellules. Wang, Chen et leur équipe voulaient relever le défi complexe consistant à concevoir une structure d’ARNm qui pourrait être stable, active et produire des effets thérapeutiques soutenus à faibles doses.

“Je trouve l’ARNm très fascinant car en tant que molécule informationnelle, sa fonction est codée par sa séquence, tandis que sa stabilité est dictée par les propriétés chimiques de son squelette”, a déclaré Chen. “Cette fonctionnalité donne aux chimistes la polyvalence nécessaire pour modifier en profondeur la structure de l’ARNm sans se soucier de modifier les informations qu’elle transporte.”

Sur la base de recherches antérieures, Wang et Chen savaient qu’une partie de la structure de l’ARNm, une branche appelée queue poly(A), joue un rôle important dans la protection de l’ARNm contre la dégradation à l’intérieur des cellules. En 2022, ils ont montré que la modification chimique de la queue poly(A) ralentissait la dégradation naturelle de l’ARNm, le rendant ainsi plus utile pour une gamme plus large de thérapies. Ils ont nommé ces molécules modifiées « conjugués ARNm-oligo » ou mocRNA.

Pour s’appuyer sur ce travail, Wang et Chen ont émis l’hypothèse que la conception d’une forme encore plus complexe d’ARNm, contenant plusieurs queues modifiées de poly(A), améliorerait encore plus les effets thérapeutiques de l’ARNm. Dans leur dernier effort, l’équipe a créé ses ARNm multi-queues, les a testés dans des cellules humaines et a découvert qu’ils maintenaient la traduction de l’ARNm beaucoup plus longtemps que l’ARNm naturel et l’ARNmc, produisant jusqu’à 20 fois plus de protéines par dose au fil du temps.

Lors d’expériences sur des souris, les chercheurs ont découvert qu’une seule dose d’ARNm à plusieurs queues entraînait une production de protéines qui durait jusqu’à 14 jours, soit près du double de la durée de vie démontrée par les technologies d’ARNm précédentes.

Ils ont également utilisé leur ARNm à plusieurs queues pour coder la protéine Cas9 coupant l’ADN dans le cadre du système d’édition de gènes CRISPR-Cas9 et l’ont testé chez la souris pour modifier les gènes liés à un taux de cholestérol élevé, Pcsk9 et Angptl3. Ils ont découvert qu’une seule dose d’ARNm Cas9 à plusieurs queues pouvait induire des niveaux plus élevés d’édition génétique, entraînant une diminution du cholestérol circulant dans la circulation sanguine, par rapport aux animaux traités avec l’ARNm Cas9 témoin.

Wang et Chen s’efforcent désormais de rendre leur processus de synthèse et de purification d’ARNm à plusieurs queues plus évolutif. Ils examinent également de plus près comment les modifications de l’ARNm affectent l’interaction entre sa stabilité thérapeutique et son activité.

“Nous voulons voir où nous pouvons modifier la structure de l’ARNm pour augmenter l’efficacité”, a déclaré Chen, ajoutant qu’ils étaient également intéressés par des modifications qui amélioreraient la vitesse à laquelle les cellules peuvent scanner et traduire les instructions de l’ARNm.

Source:

Institut élargi du MIT et de Harvard

Référence du journal :

Chen, H., et autres. (2024). Les queues poly(A) ramifiées chimiquement modifiées améliorent la capacité de traduction de l’ARNm. Biotechnologie naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41587-024-02174-7.

2024-03-23 04:33:00
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