Un effort de recherche collaboratif de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai et de la Grossman School of Medicine de NYU Langone Health a en outre lié un gène concentré dans la microglie en tant que mécanisme à l’inflammation dans le cerveau, qui est un facteur clé dans le développement de La maladie d’Alzheimer (UN D). Les résultats de l’étude ont été publiés dans Alzheimer et démence : le journal de l’Association Alzheimer.
Les microglies sont des cellules immunitaires situées dans le cerveau qui éliminent les cellules mortes et les plaques amyloïdes associées à la MA. Pour cette étude, l’équipe s’est concentrée sur le gène INPP5D (inositol polyphosphate-5-phosphatase D) que des études antérieures ont associé à un risque de développement de la MA. Alors que d’autres études ont révélé des niveaux élevés d’INPP5D dans les tissus cérébraux post mortem de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, l’activité du gène et son rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer au stade précoce et avancé sont restés inconnus.
INPP5D est concentré dans la microglie, afin de développer une meilleure compréhension de son rôle dans la maladie d’Alzheimer, la co-auteure principale Michelle E. Ehrlich, MD, professeur de neurologie, de pédiatrie, de génétique et de sciences génomiques à Icahn Mount Sinai a utilisé des modèles de souris avec le Gène INPP5E renversé dans la microglie au début de la pathologie AD. Cela a permis à l’équipe de recherche d’observer l’effet sur le cerveau en l’absence du gène.
Après trois mois, les enquêteurs mesurent la quantité d’accumulation de plaque amyloïde et l’activité de la microglie. En raison des découvertes antérieures de niveaux élevés d’INP5D dans les tissus post mortem notés dans des études précédentes, les chercheurs ont prévu que les souris avec le gène renversé seraient protégées de l’accumulation de plaques amyloïdes qui causent la maladie d’Alzheimer.
Mais ce n’était pas le cas.
“Quand j’ai regardé à travers le microscope, j’ai été assez surpris de voir que les souris dépourvues d’INPP5D dans leur microglie avaient plus de plaques que les souris avec une microglie normale”, a déclaré Emilie Castranio, PhD, boursière postdoctorale au laboratoire Ehrlich du Mont Sinaï et co-premier auteur du nouvel article. “La microglie est souvent assise sur les bords des plaques, mais lorsque l’INPP5D a été renversée, les plaques en étaient complètement recouvertes.”
Erlich ajoute : « Nous rencontrons de plus en plus des résultats inattendus avec la modulation des gènes de l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer. À ce stade de notre compréhension, nous ne savons toujours pas lequel de ces gènes cibler pour une intervention thérapeutique chez l’homme, ou s’il faut les activer ou les désactiver en fonction du stade de la maladie. Parce que ces expériences ne sont pas possibles chez l’homme vivant, nous nous appuyons sur des modèles de souris pour nous montrer le chemin. Nous utilisons également ces souris pour nous aider à prédire si un gène particulier est plus lié à l’apparition ou à la progression de la maladie, avec la mise en garde que la microglie de la souris et de l’homme diffère de manière importante. Malgré ces différences, la signature génétique associée à la plaque que nous avons identifiée chevauche les réseaux de gènes humains de la maladie d’Alzheimer.
Sur la base des découvertes inattendues chez les souris INPP5D, Erlich et son équipe se sont tournés vers la transcriptomique spatiale pour les aider à découvrir une expression génique quantitative et spatiale plus détaillée dans ces modèles. Cette méthode a éclairé la gamme des changements d’expression génique qui peuvent se produire dans la microglie. La microglie proche des plaques amyloïdes est connue pour exprimer des gènes désignés sous le nom de gènes induits par la plaque (PIG). L’équipe a montré que non seulement les souris knock-down INPP5D ont reproduit les cochons qui ont été décrits dans des recherches antérieures, mais que la transcriptomique spatiale a également révélé des cochons supplémentaires. Parmi les PIG nouvellement identifiés, celui appelé CST7 a montré la plus forte augmentation. CST7 un gène codant pour la protéine cystatine F qui est connue pour être affectée dans la maladie d’Alzheimer et associée aux maladies à prions, une famille de troubles neurodégénératifs rares et progressifs qui affectent à la fois les humains et les animaux.
Sur la base de ces résultats, les chercheurs notent que l’INPP5D et la cystatine F doivent être considérées comme des cibles prometteuses pour le développement de nouvelles interventions visant à atténuer l’inflammation dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer.
