2024-04-08 17:01:24
Présentation initiale
Un homme asiatique de 47 ans sans antécédents de tabagisme ou de consommation d’alcool a été référé en raison d’un ictère progressif nécessitant potentiellement une transplantation hépatique. Ses symptômes sont apparus initialement sous forme de peau jaunâtre et de démangeaisons généralisées début mai 2022. Ses antécédents médicaux étaient sans particularité, à l’exception des vaccinations récentes. Il avait reçu trois vaccins contre la COVID-19 : le ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) le 26 juillet 2021 et le 29 décembre 2021, et l’ARNm-1273 SARS-CoV-2 (Moderna) le 26 avril 2022. Il a notamment observé urine couleur thé le 10 mai 2022, 2 semaines après la troisième vaccination. Aucun autre symptôme d’inconfort n’a été signalé. Il a consulté un médecin dans un hôpital local, où les tests ont révélé des taux sériques de bilirubine totale élevés (3,9 mg/dL le 20 mai, augmentant à 32 mg/dL le 27 mai), des taux anormaux d’enzymes hépatiques (aspartate transaminase [AST] à 234 U/L ; alanine transaminase [ALT] à 542 U/L le 20 mai) et un déclin de la fonction rénale (créatinine [Cre] à 2,81 mg/dL le 13 juin). Lors des visites de suivi ultérieures, ses taux de bilirubine totale et de créatinine ont augmenté respectivement à 55 mg/dL et 3,93 mg/dL le 4 juillet. En raison de cette détérioration progressive, il a été admis à l’hôpital le 4 juillet 2022. les évaluations ont exclu tout antécédent d’infection par l’hépatite A, B ou C, et le patient ne présentait aucun facteur de risque de maladie auto-immune, comme des antécédents familiaux positifs, une utilisation actuelle de médicaments ou des infections récentes. La tomodensitométrie abdominale (TDM) n’a montré aucun signe de lithiase biliaire, de dilatation des voies biliaires, de cirrhose ou d’hypertension portale. Le 8 juillet 2022 (jour 0), il a été référé vers notre centre de transplantation.
À son admission, le patient présentait une peau et une sclère jaunâtres, mais il n’avait pas de selles de couleur argileuse. Les analyses de laboratoire ont révélé une atteinte cholestatique du foie avec les résultats suivants : bilirubine totale de 64,2 mg/dL, ALT de 46 U/L, AST de 38 U/L, phosphatase alcaline (ALP) de 361 U/L, rapport international normalisé de 0,95, et Cre de 4,8 mg/dL. L’excrétion fractionnée de l’urée était de 54,9 %, ce qui suggère une maladie rénale intrinsèque. Le patient avait un débit urinaire adéquat d’environ 3 000 ml/jour pendant son séjour à l’hôpital. Une échographie abdominale réalisée au jour 4 n’a montré aucune lithiase biliaire, aucune dilatation du canal biliaire principal, un parenchyme pancréatique normal et une hypertrophie rénale bilatérale (15 cm de longueur, plage de référence : 9 à 12 cm). Les résultats de l’hémogramme au début de l’évolution clinique indiquaient une leucocytose et une thrombocytose (Fig. 1A). Les données de laboratoire au jour 6 ont révélé une détérioration de la fonction rénale, avec un niveau de Cre de 6 mg/dL et un niveau de BUN de 106 mg/dL (Fig. 1B). Les enquêtes infectieuses se sont révélées négatives pour la PCR de l’ARN du SRAS-CoV-2 et les anticorps de la nucléocapside, les immunoglobulines M (IgM) de l’hépatite E, les anticorps anti-VIH et les anticorps leptospiriques – IgM. Une exposition antérieure mais non récente au cytomégalovirus, au virus Epstein-Barr et au virus de l’herpès simplex-1 a été notée. Les enquêtes auto-immunes menées par test d’immunofluorescence étaient positives pour les anticorps anti-muscle lisse (1:40) mais négatives pour les anticorps antinucléaires, les anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles, les anticorps anti-mitochondriaux et les anticorps microsomaux anti-foie-rein. Les taux d’immunoglobulines G du patient se situaient dans les limites de la normale. Un profil inflammatoire a révélé un taux de ferritine significativement élevé (9 015,9 ng/mL ; plage normale : 24 à 336 ng/mL), des taux de protéine C-réactive (CRP) légèrement élevés (0,97 mg/dL) et une augmentation du taux de sédimentation érythrocytaire de 34. mm/h (Fig. 1E). Les taux de transferrine et de céruloplasmine se situaient dans les limites de la normale. Des anticorps spécifiques, notamment des anticorps anti-SARS-CoV-2 Spike et des anticorps AT1R, ont été utilisés pour des investigations mécanistiques plus approfondies (détails ci-dessous) (Fig. 1F).
Fig. 1 : Tendances en laboratoire dans un cas d’ictère sévère et d’inflammation multiviscérale post-vaccination contre le COVID-19.
Hémogramme (A), rein (B), foie (C), pancréas (D), inflammation (E) et anticorps (anticorps anti-SARS-CoV-2 Spike et anticorps du récepteur de l’angiotensine II de type 1 (AT1R)) (F ). Le jour 0 est la date d’admission et les doses et la durée des médicaments sont en haut. Une amélioration a été notée après le début des stéroïdes et des échanges plasmatiques (J7). Une baisse de l’Hb a été constatée après biopsie hépatique (J5). Référence de positivité : anticorps anti-SARS-CoV-2 Spike (≥0,8 U/mL, test quantitatif Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 S), anticorps du récepteur de l’angiotensine II de type 1 (AT1R) (>17 U/mL , test immuno-enzymatique (EIA), CellTrend GmbH). Les plages normales de tests de laboratoire autres que les anticorps ont été présentées dans le tableau supplémentaire S1. ALT alanine transaminase, AST aspartate transaminase, azote uréique sanguin BUN, créatinine Cre, protéine CRP C-réactive, bilirubine directe D-bil, hémoglobine Hb, plaquettes PLT, bilirubine totale T-bil, globules blancs WBC.
Les biopsies percutanées du foie réalisées 5 jours après l’admission ont révélé une cholestase centrolobulaire et des lésions des voies biliaires, caractérisées par une vacuolisation des cholangiocytes. Les voies biliaires ont été perdues dans certaines zones portes (Fig. 2A). Ces résultats concordaient avec une cholestase obstructive résultant de la destruction inflammatoire des voies biliaires intrahépatiques, une affection connue sous le nom de syndrome de disparition des voies biliaires (Fig. 2A). Il est important de noter que ce schéma ne suggère pas une étiologie infectieuse. Une immunocoloration supplémentaire a révélé un dépôt positif de C4d dans les cellules endothéliales, comme le montre la figure 2B. Cette découverte indique fortement une lésion hépatique médiée par les anticorps, ressemblant au schéma de rejet médié par les anticorps (RAM) observé lors d’une transplantation d’organe solide.
Fig. 2 : Biopsie hépatique dans un cas d’ictère sévère et d’inflammation multiorganique post-vaccination contre le COVID-19.
Examens histopathologiques (A, B) et immunohistopathologiques (C) de la biopsie hépatique. Une cholestase centrolobulaire marquée. B Légère infiltration lymphocytaire (carré) et neutrophile (cercle) dans les zones portes avec lésions des voies biliaires et vacuolisation des cholangiocytes (flèches noires). C Dépôt positif de C4d dans les cellules endothéliales veineuses portes et capillaires (flèches noires). 200X.
La prise en charge initiale comprenait des médicaments de soutien pour le soulagement des symptômes et des antibiotiques empiriques à court terme (doxycycline et lévofloxacine, arrêtés immédiatement après une biopsie hépatique) en cas de suspicion d’infection atypique avec atteinte de plusieurs organes dans l’inflammation (foie, rein et pancréas). Nous avons initié la prednisolone orale à la dose de 10 mg deux fois par jour au jour 6, immédiatement après la réception des résultats de la biopsie.
Au jour 7, nous avons initié un échange plasmatique comme passerelle vers une transplantation hépatique. Le patient a subi deux cycles d’échange plasmatique, le premier cours (quatre fois) étant effectué aux jours 7, 10, 12 et 14. Les données de laboratoire au jour 8 après le premier échange plasmatique ont montré une diminution des taux de bilirubine sérique et une amélioration. dans la fonction rénale (comme indiqué sur les figures 1B, C). Les taux sériques de bilirubine ont montré une tendance à la baisse après une série d’échanges plasmatiques (comme le montre la Fig. 1C), passant de 18,45 mg/dL au jour 13 à 14,35 mg/dL au jour 16. Cependant, ils ont ensuite augmenté à 19,49 mg/dL. dL au jour 18 lorsque l’échange plasmatique n’a pas été poursuivi. Une tendance similaire a été observée pour les niveaux directs de bilirubine. Par conséquent, nous avons effectué six échanges plasmatiques supplémentaires et avons remplacé les stéroïdes de la prednisolone orale par de la méthylprednisolone intraveineuse à raison de 8 mg toutes les 6 heures depuis le 20e jour. Un prurit intraitable, en particulier la nuit et ne répondant pas aux antihistaminiques et à la cholestyramine, semblait subjectivement sensible à une dose accrue. de stéroïdes. Nous avons réduit progressivement les stéroïdes du jour 22 au jour 25 et avons observé une augmentation transitoire des taux sériques de bilirubine, ainsi qu’une augmentation des taux d’amylase, de lipase et un déclin de la fonction rénale. Aux jours 22 et 42, les taux sériques d’acides biliaires étaient respectivement de 122 µM et 40 µM. La plage normale est <10 µM, tandis que les niveaux supérieurs à 50 µM sont considérés comme élevés.
Au jour 6, le patient a ressenti un épisode transitoire de légère douleur épigastrique. Par la suite, les niveaux d’amylase et de lipase ont atteint leur maximum à 1 717 U/L et 5 784 U/L au jour 8, respectivement (par rapport aux données initiales de 123 U/L et 290 U/L au jour 4) (voir Fig. 1D). Le scanner abdominal au jour 5 et les échographies de suivi aux jours 8 et 19 ont révélé l’absence de calculs biliaires, de calculs du canal biliaire principal ou de dilatation, et le parenchyme pancréatique est resté intact sans nécrose ni gonflement. Sous l’impression d’une pancréatite aiguë légère, un soutien nutritionnel parentéral temporaire a été instauré et la prise alimentaire orale n’a repris que lorsque les taux d’amylase ont chuté à 108 U/L et les taux de lipase à 307 U/L au jour 16.
Intervention, récupération et enquête mécaniste
La littérature récente suggère que les lésions hépatiques d’origine immunitaire consécutives à la vaccination contre le COVID-19 ainsi que les mécanismes potentiels et les anticorps candidats impliqués justifient des investigations plus approfondies19,20,27. Dans ce cas, nous avons observé une tendance à la baisse du niveau d’anticorps anti-SRAS-CoV-2 (pic, 12 371 BAU/mL au jour 32 ; positif, ≥0,8 BAU/mL), les anticorps induits par le vaccin contre le pic viral. protéine, mesurée à l’aide d’un test quantitatif Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 S (Fig. 1F). Cette baisse des taux d’anticorps pourrait éventuellement être attribuée aux effets de l’échange plasmatique thérapeutique (majeur) et à une disparition progressive « naturelle » au fil du temps après la vaccination (mineur)28,29. Le niveau maximal a été considéré comme élevé par rapport à une population naïve de COVID-19 recevant un traitement similaire de vaccination contre le COVID-19 avec une concentration moyenne géométrique du niveau d’IgG de pointe anti-SARS-CoV-2 de 3898 BAU/mL (plage : 3303– 4 600 BAU/mL, 28 jours après la dose de rappel), indiquant une réponse immunitaire plus forte28. L’évolution clinique dans ce cas suggère des événements indésirables associés à la vaccination contre le COVID-19, étayés par les résultats cliniques et la corrélation chronologique. On sait que les vaccins à ARNm contre la COVID-19 peuvent potentiellement induire une inflammation systémique et des lésions multiorganiques en provoquant des réponses proinflammatoires et en déclenchant des réactions auto-immunes9,26,27. Les trois principaux mécanismes hypothétiques par lesquels les vaccins contre la COVID-19 pourraient déclencher l’auto-immunité sont : le mimétisme moléculaire (réactivité croisée immunitaire due à des similitudes entre certains composants du vaccin et des protéines humaines spécifiques), la production d’auto-anticorps (par exemple, des anticorps anti-facteur plaquettaire 4), et les adjuvants spécifiques du vaccin (en déclenchant des réponses inflammatoires innées)9,30. Les résultats de la biopsie et les manifestations cliniques dans ce cas, ainsi que les informations dérivées de la lésion du greffon médiée par les anticorps non HLA, en particulier la présence d’anticorps anti-récepteur de type 1 de l’angiotensine II (AT1R), nous ont incités à étudier plus en détail le potentiel implication de ces anticorps dans la pathogenèse. Idéalement, le vaccin simule une infection réelle en imitant le virus et le système immunitaire réagit de la même manière à une infection réelle. Cependant, des niveaux accrus d’anticorps AT1R ont été observés dans des cas de lésions tissulaires multiorganiques et de syndrome de détresse respiratoire aiguë chez les patients atteints de COVID-1931,32. Nous avons constaté que le taux d’anticorps AT1R chez ce patient était élevé (pic, 166,61 U/mL ; positif, >17 U/mL) (Fig. 1F). Les niveaux d’anticorps AT1R ont été déterminés dans le sérum à l’aide d’un test immunoenzymatique marqué par électrophorèse capillaire développé par CellTrend GmbH conformément aux instructions du fabricant.
Les rhumatologues recommandent des associations pharmacologiques d’hydroxychloroquine et de cilostazol pour traiter l’inflammation médiée par les anticorps thrombotiques. Bien que les taux de ferritine aient diminué au cours de l’évolution clinique, ils sont restés très élevés par rapport à la limite supérieure de la normale (Fig. 1E). Le niveau de CRP a présenté une tendance similaire mais est revenu à la normale après le 28e jour (Fig. 1E).
À mesure que l’ictère s’améliorait progressivement, les stéroïdes ont été progressivement réduits, passant de la méthylprednisolone intraveineuse à la prednisolone orale à une dose de 10 mg deux fois par jour à partir du 47e jour. De plus, de la colchicine a été introduite et la dose orale de prednisolone a été augmentée à 12,5 mg deux fois par jour en réponse aux fluctuations de les taux d’enzymes hépatiques (Fig. 1C), même si les taux de bilirubine sérique ont continué à diminuer (pic AST, 64 U/L au jour 113 ; ALT, 149 U/L au jour 64). Le patient est sorti au jour 57 et a continué ses visites ambulatoires régulières. Tout au long du traitement, l’état mental du patient était dans les limites de la normale et il était capable de se déplacer et d’articuler librement. Les détails des résultats de suivi en laboratoire et de l’utilisation des médicaments sont présentés sur la figure 1. Au jour 171, l’imagerie par résonance magnétique abdominale et la cholangiopancréatographie ont révélé des résultats banals au niveau du foie, de la vésicule biliaire, des reins et du pancréas.
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