Le carcinome basocellulaire (CBC) est une tumeur maligne cutanée courante qui peut présenter des défis de reconstruction chez les patients atteints de maladies localement avancées des extrémités. Cet article met en évidence trois cas de CBC localement avancé des extrémités pris en charge avec le vismodegib (Erivedge, Genentech). Le vismodegib est un inhibiteur de la voie Sonic Hedgehog (Shh) approuvé par la FDA pour une utilisation dans le CBC métastatique ou récurrent. Les trois patients de notre série de cas ont démontré des réponses cliniques significatives avec des réductions de la taille de la tumeur qui ont évité la nécessité d’une chirurgie reconstructive complexe ou d’une amputation.
Introduction
Il y a plus de deux millions de nouveaux cas de carcinome basocellulaire (CBC) aux États-Unis chaque année, ce qui en fait la tumeur maligne cutanée la plus répandue [1]. Le traitement de choix pour le CBC dans les zones esthétiquement sensibles (visage, cou, mains, pieds et région génitale) est la chirurgie micrographique de Mohs. Les autres traitements chirurgicaux comprennent l’excision locale large ou l’excision avec évaluation circonférentielle, périphérique et des marges profondes [2]. Malheureusement, alors que la plupart des cas de CBC sont facilement traités par de simples excisions chirurgicales, il existe des cas de présentation tardive, avec environ 1 000 décès par an attribués à la maladie. [1]. Dans ces cas plus avancés, d’autres modalités de traitement non chirurgicales, notamment la radiothérapie, le 5-fluorouracile topique, l’imiquimod, la thérapie photodynamique, le méthotrexate intralésionnel ou la cryoimmunothérapie laser combinée, ont été utilisées, mais avec des résultats mitigés. [3-6].
La voie Sonic Hedgehog (Shh) est un important régulateur moléculaire de la structuration et de la croissance au cours de la période embryonnaire. Des aberrations dans la voie Shh ont été impliquées dans la carcinogenèse de plusieurs tumeurs malignes, notamment le CBC, le médulloblastome et le rhabdomyosarcome [7]. Plus précisément, la suractivation de la voie de signalisation Shh par l’inhibition de la protéine transmembranaire patchée homologue 1 (PTCH) ou l’activation de la protéine transmembranaire lissée (SMO) est considérée comme un événement moléculaire nécessaire dans la pathogenèse de> 90% de BCC [8, 9]. Le vismodegib est un agent disponible par voie orale ciblant la voie de signalisation Shh. Il agit via l’inhibition compétitive de SMO, entraînant l’inactivation des facteurs de transcription GLI/2 et une diminution de l’expression des oncogènes en aval. Actuellement, le vismodegib est approuvé pour le traitement du CBC métastatique, d’une maladie récurrente après un échec chirurgical ou d’une maladie ne pouvant pas faire l’objet d’une chirurgie ou d’une radiothérapie [10]. Le vismodegib est globalement bien toléré. Les effets secondaires courants comprennent les spasmes musculaires, la dysgueusie, la fatigue, l’alopécie et les nausées. La grande majorité d’entre eux sont bénins (grades 1-2). Les événements indésirables de haut grade (grade 3-4) sont rares [11]. C’est aussi un puissant tératogène [12].
La présentation retardée d’un gros CBC impliquant une extrémité est un scénario clinique relativement rare mais thérapeutiquement difficile dans les domaines de la chirurgie reconstructive de la main, plastique ou orthopédique. La prise en charge chirurgicale peut nécessiter une amputation ou des procédures de reconstruction complexes, entraînant souvent une perte de fonction importante. Même avec l’utilisation de la chirurgie micrographique de Mohs, les marges peuvent être larges et imprévisibles. Les données concernant l’utilisation des inhibiteurs de la voie Shh pour traiter les grands CBC localement avancés du membre supérieur restent limitées. Nous rapportons ici trois cas de notre établissement où l’utilisation du vismodegib dans un contexte néoadjuvant chez des patients présentant de grandes lésions du CBC aux membres supérieurs a entraîné une régression spectaculaire de la maladie, permettant ainsi une prise en charge avec une intervention chirurgicale mineure ou sans intervention chirurgicale et une préservation maximale de la fonction des membres. . En utilisant les directives interdisciplinaires européennes consensuelles les plus récentes, chaque cas a été défini comme difficile à traiter avec un CBC localement avancé ou métastatique [13]. Cette étude est unique en ce que tous les participants étaient âgés, présentaient des comorbidités médicales importantes et présentaient un important CBC du membre supérieur confirmé par biopsie.
Présentation du cas
Cette étude a inclus trois patients référés à une clinique de chirurgie plastique et de la main pour un CBC localement avancé du membre supérieur sur une période d’un an. Aucun patient n’a été recruté dans le cadre de cette étude.
Cas 1
Un homme de 67 ans ayant des antécédents de diabète sucré et d’hypertension s’est présenté avec un CBC ulcéré du bras supérieur droit de 9 cm sur 12 cm (sous-type nodulaire et infiltrant), qui avait été négligé pendant des années (Figure 1). L’imagerie CT a démontré une infiltration de la tumeur dans la musculature sous-jacente. Cette tumeur a été jugée non résécable sans chirurgie reconstructrice importante, ce que la patiente a refusé. Il a été référé à la radio-oncologie et a reçu une radiothérapie (XRT) pendant trois mois. Un examen de suivi trois mois après sa présentation initiale n’a montré aucun changement dans la taille de la lésion. Le patient a continué à refuser la chirurgie et a donc été mis sous vismodegib. Après trois mois de traitement par le vismodegib, la taille de la lésion avait diminué à 7,5 cm sur 8 cm. Le patient a terminé un total de neuf mois de vismodegib. Son seul effet secondaire signalé était la dysgueusie, qui a disparu spontanément après la fin du traitement. Treize mois après sa première référence, le réexamen a révélé une régression significative de la maladie, la lésion mesurant 2 cm de large sur 6 cm de long. Au suivi de 16 mois, des biopsies cartographiques à l’intérieur et autour de la plaie ont été obtenues pour déterminer les marges de résection avant l’excision et la greffe prévues. Tous les échantillons étaient pathologiquement négatifs pour le BCC résiduel. En tant que telle, la plaie a été traitée de manière conservatrice avec des soins des plaies et a finalement cicatrisé sans signe de récidive.
Cas 2
Une femme de 90 ans atteinte de démence d’Alzheimer avancée et de multiples comorbidités s’est présentée avec un CBC de 4 cm sur 2,5 cm prouvé par biopsie de l’avant-bras gauche (Figure 2). Elle a été dirigée vers la chirurgie plastique en raison de ses antécédents médicaux complexes et du besoin potentiel de reconstruction par greffe. La patiente était incapable de coopérer avec un traitement chirurgical éveillé en raison de son état mental. Elle a également été considérée comme une mauvaise candidate pour l’anesthésie générale. Il était peu probable qu’elle soit en mesure d’effectuer les soins postopératoires ultérieurs requis pour toute greffe ou fermeture. Par conséquent, en trois mois, elle a commencé le vismodegib et a eu une résolution complète de sa lésion. Cela a été confirmé par biopsie. Elle n’a signalé aucun effet secondaire de sa thérapie.
Cas 3
Un homme de 65 ans ayant des antécédents de maladie cérébrovasculaire s’est présenté avec de multiples masses des tissus mous, dont un nodule noir dans le haut du dos de 4,5 cm sur 2,5 cm et une masse presque circonférentielle sur le tiers distal droit de l’avant-bras mesurant 15 cm sur 12 cm (Chiffre 3). Des biopsies de la lésion du bras ont révélé un CBC (sous-type nodulaire et infiltrant) et une tomodensitométrie du membre supérieur droit a montré un emboîtement de l’artère radiale (Figure 4). La biopsie excisionnelle de la lésion dorsale a révélé un mélanome et une tomographie par émission de positrons (TEP)/CT était compatible avec des métastases aux ganglions lymphatiques axillaires homolatéraux. Le patient a refusé la poursuite de la prise en charge chirurgicale de son mélanome et n’accepterait pas l’amputation du bras droit pour la prise en charge du CBC. Il a donc été mis sous vismodegib. Après trois mois de traitement, son BCC a été significativement réduit en taille (de 15×12 cm initialement à 8×7 cm au dernier suivi). Il a signalé des spasmes musculaires pendant le traitement qui a été géré avec de l’amlodipine. Il devait subir une excision et une reconstruction avec un lambeau libre continu ; cependant, il est décédé de son mélanome métastatique avant la chirurgie.
Discussion
Le vismodegib (Erivedge) est un médicament disponible par voie orale qui a reçu l’approbation de la FDA en 2012 pour le traitement du CBC localement invasif, métastatique ou récurrent [12]. Dans les études de suivi, le bénéfice clinique du vismodegib chez les patients atteints d’un CBC avancé a été rapporté chez 76 % des patients [14]. Il est également approuvé pour une utilisation dans les lésions où la résection ou la radiothérapie entraînerait une défiguration importante ou une perte de fonction et chez les patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie ou à la XRT. La médiane de survie sans rechute était de 18,4 mois ; la plupart des patients qui ont rechuté ont tout de même répondu à une nouvelle provocation au vismodegib [15]. Le changement d’inhibiteurs hedgehog peut également être bénéfique pour les patients atteints de CBC résistant [16].
Depuis son introduction, le vismodegib a démontré son efficacité dans le traitement du CBC d’origines diverses, y compris les régions sensibles sur le plan cosmétique et difficiles sur le plan chirurgical, telles que le nez et la périorbite [17, 18]. D’autres études ont rapporté les avantages de l’utilisation du vismodegib pour réduire la masse tumorale avant l’exérèse chirurgicale ou la radiothérapie [19, 20]. Par exemple, dans une étude portant sur 55 patients atteints d’un CBC localement avancé, 80 % ont obtenu un downstaging chirurgical après le vismodegib néoadjuvant, le downstaging étant défini par la sévérité des conséquences esthétiques et fonctionnelles de la chirurgie. [21]. Des rapports de cas ont également démontré l’efficacité du vismodegib chez les patients atteints d’un CBC du visage secondaire à la xeroderma pigmentosum, une condition qui exclut souvent la chirurgie en option. [22, 23].
La chimiorésistance secondaire à des mutations de la voie Shh, en particulier dans le SMO transmembranaire, peut limiter l’efficacité du vismodegib [8]. Étant donné qu’une réduction statistiquement significative de la taille de la tumeur a été démontrée en aussi peu que trois mois, Ching JA et al. a suggéré de surveiller les patients pour leur réponse au traitement par inhibiteur de hedgehog tous les trois mois pour décider si une intervention chirurgicale peut être indiquée pendant le traitement [24]. La microscopie confocale à réflectance s’est avérée être une technique sensible pour identifier le CBC résiduel subclinique pendant et après la fin du traitement par le vismodegib [25]. Des équipes multidisciplinaires, comprenant la dermatologie, l’oncologie, la radio-oncologie et la chirurgie, pourraient coordonner efficacement les soins et déterminer si les patients atteints de CBC seraient mieux traités médicalement, chirurgicalement ou en combinant les deux.
Cependant, de nombreux chirurgiens oncologues et reconstructeurs ne connaissent pas le potentiel du vismodegib pour améliorer la résécabilité et réduire le besoin de reconstructions complexes. Cela peut être particulièrement bénéfique chez les patients présentant un retard de présentation de CBC négligés impliquant les extrémités. Ces patients ont souvent des antécédents médicaux complexes ou des défis sociaux qui en font de mauvais candidats pour des interventions chirurgicales complexes qui nécessitent des niveaux élevés de participation et d’observance des patients. Nos résultats suggèrent que le vismodegib peut être toléré en toute sécurité chez les patients âgés présentant de multiples comorbidités.
conclusion
Les tumeurs impliquant le membre supérieur présentent un défi unique étant donné le manque relatif de tissu local pour la reconstruction et l’importance fonctionnelle de la main. Il reste un manque d’informations concernant les indications et les résultats de l’utilisation du vismodegib dans les tumeurs de la main, et les données de suivi à long terme concernant l’efficacité et les effets indésirables font défaut. Des recherches supplémentaires devraient être menées pour comparer les taux de survie et les résultats centrés sur le patient des modalités médicales et chirurgicales émergentes pour le traitement du CBC de la main et de l’avant-bras. Dans notre série, nous avons pu obtenir des réductions de la morbidité chirurgicale et une meilleure préservation de la fonction chez les trois patients grâce à l’utilisation préopératoire de cette thérapie médicale. Nous espérons que notre expérience contribuera à la reconnaissance croissante de cet auxiliaire médical utile dans la communauté de la chirurgie de la main.
