Pour la première fois, ils ont cultivé un organe humain destiné à être transplanté chez un porc

Cette avancée tant recherchée par des équipes de chercheurs du monde entier a été réalisée par une équipe de Institut de biomédecine et de santé de Guangzhou (Chine), dont le chercheur espagnol Miguel A. Esteban, chef de programme du ministère chinois des Sciences et de la Technologie et expert étranger de haut niveau.

Bien que des études antérieures aient utilisé des méthodes similaires pour générer des tissus humains tels que du sang ou des muscles squelettiques chez le porc, c’est la première fois qu’un organe solide est cultivé par humanisation au sein d’une autre espèce. L’ouvrage est publié dans la revue «Cellule souche».

Au cours de la dernière décennie, l’équipe du chercheur espagnol Juan Carlos Izpisua a travaillé dans cette ligne. Ses recherches ont démontré la possibilité d’hybridation entre deux espèces apparemment similaires, mais génétiquement très différentes, comme la souris et le rat, permettant le développement d’organes de souris, y compris la vésicule biliaire qui manque aux rats.

Dans cette ligne, en 2017, en collaboration avec l’Université catholique de Murcie, Izpisúa a publié pour la première fois dans Cell la création d’embryons chimériques humains chez de grands animaux, en particulier des porcs. Implantés dans des femelles de cette espèce, ils ont été autorisés à croître jusqu’à trois semaines en raison de l’impossibilité légale de continuer en Espagne. Aucun organe ne s’est formé, puisque l’objectif était seulement de démontrer que des cellules humaines pouvaient s’intégrer dans une espèce très éloignée de l’humain, raconte-t-il. Centre des médias scientifiques Rafael Matesanz, fondateur de Organisation nationale de transplantation.

Déjà à cette époque, plusieurs problèmes sérieux avaient été signalés quant à la poursuite des enquêtes. D’une part, la faible efficacité de la technique, puisque seulement un peu plus de 1% des embryons implantés ont pris racine, un pourcentage très faible par rapport aux objectifs visés. En revanche, pour développer des reins ou d’autres organes humanisés chez le porc, il est nécessaire qu’ils ne développent pas les leurs, ce qui nécessite des manipulations spécifiques avec suppression des gènes responsables.

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Comment est fabriqué un rein humain

à l’intérieur d’un cochon

Fabrication de cellules iPSC

Ces cellules souches pluripotentes sont générées n’importe où dans le corps humain et reprogrammées à l’aide de gènes maîtres pour devenir des cellules embryonnaires. Ces cellules peuvent déjà former n’importe quel organe ou tissu.

Développement d’embryons de porc modifiés

Les deux gènes dont le porc a besoin pour former ses propres reins sont supprimés et des cellules humaines sont injectées pour occuper cette niche vide et le rein humain se développe dans l’embryon de porc.

Génération du rein humain

Des embryons de porc modifiés pour abriter le rein humain ont été implantés chez des truies pour la gestation. Le nouvel organe a atteint le stade mésonéphro (deuxième phase du développement rénal)

c’est comme ça que c’est fait

un rein humain

à l’intérieur d’un cochon

Fabrication de cellules iPSC

Ces cellules souches pluripotentes sont générées n’importe où dans le corps humain et reprogrammées à l’aide de gènes maîtres pour devenir des cellules embryonnaires. Ces cellules peuvent déjà former n’importe quel organe ou tissu.

développement de l’embryon

porc modifié

Les deux gènes dont le porc a besoin pour former ses propres reins sont supprimés et des cellules humaines sont injectées pour occuper cette niche vide et le rein humain se développe dans l’embryon de porc.

Génération du rein humain

Des embryons de porc modifiés pour abriter le rein humain ont été implantés chez des truies pour la gestation. Le nouvel organe a atteint le stade mésonéphro (deuxième phase du développement rénal)

Cette nouvelle étude semble avoir trouvé solutions bon nombre de ces obstacles.

L’intégration de cellules souches humaines dans des embryons porcins s’est révélée difficile, car les cellules porcines sont plus performantes que les cellules humaines et les porcs et les humains ont des besoins physiologiques différents. “Nous travaillons sur des mécanismes permettant de surmonter la très faible efficacité des chimères interspécifiques”, explique l’auteur principal. Casserole de Guangzhou, des Instituts de biomédecine et de santé de Guangzhou. ” YOnous avons identifié quelques facteurs critiques qui améliorent la formation de chimères interspécifiques en facilitant la compétition cellulaire».

“Notre méthode améliore l’intégration des cellules humaines dans les tissus receveurs et nous permet de cultiver des organes humains chez le porc”, écrit-il. À ce jour, il souligne Liang Xue Laides Instituts de biomédecine et de santé de Guangzhou, de l’Académie chinoise des sciences et de l’Université de Wuyi, et auteur principal de l’étude.

Pourquoi les reins ?

Les scientifiques se sont concentrés sur les reins car ils sont l’un des premiers organes à se développer et également l’organe le plus transplanté chez l’homme.

Premièrement, les chercheurs ont creusé une niche au sein de l’embryon de porc afin que les cellules humaines n’aient pas à entrer en compétition avec les cellules de porc en utilisant la technologie de Édition génétique CRISPR de modifier génétiquement un embryon de porc unicellulaire pour qu’il lui manque deux gènes nécessaires au développement des reins.

Ils ont ensuite conçu des cellules souches pluripotentes humaines – des cellules qui ont le potentiel de devenir n’importe quel type de cellule – pour les rendre plus susceptibles à l’intégration et moins susceptibles à l’autodestruction en désactivant temporairement l’apoptose. Plus tard, ils les ont transformées en cellules « naïves », c’est-à-dire semblables aux premières cellules embryonnaires humaines, en les cultivant dans un milieu spécial.

Enfin, avant d’implanter les embryons en développement chez les truies, les chercheurs ont cultivé les chimères dans des conditions optimisées pour fournir des nutriments et des signaux uniques aux cellules humaines et porcines, car ces cellules ont souvent des besoins disparates.

Au total, les chercheurs ont transféré 1 820 embryons à 13 mères porteuses. A 25 ou 28 jours, ils interrompaient la gestation et extrayaient les embryons pour évaluer si les chimères avaient réussi à produire des reins humanisés.

Au total, ils ont analysé cinq embryons chimériques (deux à 25 jours et trois à 28 jours après l’implantation) et vérifié qu’ils avaient des reins structurellement normaux pour leur stade de développement et composés de 50 à 60 % de cellules humaines.

Entre 25 et 28 jours, les reins étaient en phase mésonéphro (la deuxième phase du développement rénal) ; ils avaient formé des tubules et des bourgeons cellulaires qui deviendraient éventuellement des uretères reliant le rein à la vessie.

Matesanz prévient que la création d’hybrides homme-animal, au-delà d’un certain stade, se heurte à de graves problèmes éthiques et juridiques dans la plupart des pays. Ainsi, en 2019, ces mêmes auteurs ont publié dans «Nature» la fabrication d’embryons hybrides humains et singes, mais en transférant la recherche en Chine (cela n’aurait été possible ni aux États-Unis ni en Espagne) et en arrêtant l’expérience à la semaine 14 car elle C’est le moment où commence le développement du système nerveux central, avec les risques que cela implique.

Ces nouveaux travaux visaient à déterminer s’il y avait des cellules humaines dans d’autres tissus des embryons, ce qui pourrait avoir des implications éthiques, en particulier si des cellules humaines abondantes étaient trouvées dans les tissus neuraux ou germinaux et que les porcs atteignaient leur terme. Les données ont montré que les cellules humaines se trouvaient principalement dans les reins, tandis que le reste de l’embryon était constitué de cellules porcines.

L’objectif à long terme est d’optimiser cette technologie pour la transplantation d’organes humains, mais ils reconnaissent que le travail sera complexe et pourrait prendre de nombreuses années.

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«Nous avons constaté que si une niche est créée dans l’embryon de porc, les cellules humaines se déplacent naturellement vers ces espaces.» explique l’auteur principal Zhen Dai. Il y avait, ajoute-t-il, « très peu de cellules neuronales humaines dans le cerveau et la moelle épinière et aucune cellule humaine dans la crête génitale, ce qui indique que les cellules souches pluripotentes humaines ne se différencient pas en cellules germinales ».

Les chercheurs affirment que cela pourrait être évité en supprimant d’autres gènes des cellules souches pluripotentes humaines, ce qui pourrait être vérifié dans de futures études.

Maintenant qu’ils ont optimisé les conditions de croissance de reins humanisés dans des chimères homme-porc, l’équipe veut voir ce qui se passe si les reins s’allongent.

En outre, ils travaillent à générer d’autres organes humains chez les porcs, comme le cœur et le pancréas.

L’objectif à long terme est d’optimiser cette technologie pour la transplantation d’organes humains, mais ils reconnaissent que le travail sera complexe et pourrait prendre de nombreuses années.

Cultiver un organe humanisé entièrement fonctionnel chez un porc nécessiterait quelques étapes supplémentaires car les organes sont constitués de plusieurs types de cellules et de tissus. Dans cette étude, les chercheurs ont créé une niche pour seulement un sous-ensemble de cellules, ce qui signifie que les reins contenaient des cellules vasculaires dérivées de porcs, ce qui pourrait conduire au rejet d’organes s’ils étaient utilisés dans le cadre d’une transplantation.

“Comme les organes ne sont pas constitués d’une seule lignée cellulaire, pour avoir un organe dont tout vient de l’humain, nous devrions probablement concevoir des porcs d’une manière beaucoup plus complexe, ce qui pose également des défis supplémentaires”, dit-il. Miguel A.Esteban.

“Avant d’arriver à cette étape avancée de fabrication d’organes pouvant être mis en rayon pour la pratique clinique, cette méthode ouvre une fenêtre sur l’étude du développement humain”, explique Esteban. Vous pouvez suivre les cellules humaines que vous injectez et les manipuler afin d’étudier les maladies et la façon dont se forment les lignées cellulaires. »

Pour Matesanz, même si les auteurs eux-mêmes reconnaissent que l’utilisation clinique de cette technologie ne sera possible que dans des années, «sIl s’agit d’une réalisation très importante sur la voie d’une production illimitée d’organes destinés à la transplantation.».