Opinion : La prochaine génération d’ADC améliorera le traitement du cancer

2024-04-08 07:05:15

Sur la photo : cellules cancéreuses et anticorps/Taylor Tieden pour BioEspace

Ces dernières années, le domaine des conjugués anticorps-médicament a connu une résurgence des efforts de recherche et de développement clinique, en grande partie motivés par le bénéfice clinique apporté aux patients atteints de cancer traités à l’aide de cette nouvelle approche thérapeutique. Après des décennies d’avancées technologiques et d’apprentissages qui nous ont aidés à mieux comprendre ces molécules complexes, les ADC sont désormais entrés dans leur âge d’or, le domaine étant dynamisé pour élargir la population de patients réactifs, améliorer la durabilité des réponses thérapeutiques et, tout aussi important, améliorer leur efficacité. tolérance.

C’est pourquoi chez Zymeworks et d’autres acteurs du secteur ADC, nous travaillons actuellement au développement d’une nouvelle génération de ces traitements anticancéreux prometteurs.

Avantages et inconvénients des ADC actuels

Les ADC représentent une avancée significative dans l’ingénierie thérapeutique. Ils combinent un anticorps, un lieur ou une méthode de conjugaison et une charge utile en une seule molécule pour une administration à une cible spécifique. S’appuyant sur le développement réussi des premiers ADC approuvés (Adcedtris, Kadcyla, Mylotarg et Besponsa), huit ADC au total ont été approuvés par la FDA entre 2019 et 2022. Ces approbations représentent des avancées importantes dans le traitement des tumeurs liquides et solides par une gamme de mécanismes de charge utile avec une puissance variable.

Mais de nombreux traitements actuels basés sur les ADC sont associés à des taux d’abandon élevés, en particulier ceux appartenant aux classes de charge utile les plus établies telles que les auristatines, les maytansinoïdes et les dimères de pyrrolobenzodiazépine (PBD). Une autre classe de charges utiles apparue ces dernières années et représentant une alternative prometteuse dans le traitement de plusieurs types de cancer est celle des camptothécines. Il existe actuellement deux ADC de camptothécine approuvés, Enhertu (trastuzumab deruxtecan) et Trodelvy (sacituzumab govitecan). Bien que les données aient montré qu’ils apportent un bénéfice thérapeutique significatif aux patients atteints de différents types de cancer, les ADC de la camptothécine peuvent présenter des limites et présenter des toxicités graves telles que la neutropénie, l’anémie, les maladies pulmonaires interstitielles et les effets gastro-intestinaux.

Vers des ADC améliorés

De nouvelles données cliniques suggèrent que les toxicités hors cible liées au traitement et les doses maximales tolérées chez les patients sont principalement liées aux charges utiles des ADC. En revanche, l’efficacité des traitements basés sur l’ADC, en particulier pour les tumeurs solides, dépend probablement d’une combinaison complexe de délivrance ciblée de charges utiles, d’exposition gratuite à des charges utiles et de sensibilité de la tumeur aux composants de la molécule. Les caractéristiques de l’ADC (y compris les conceptions de conjugaison et de liaison médicamenteuse) et l’expression cible peuvent influencer les sites et les taux de disposition de l’ADC, et donc l’exposition tumorale, tissulaire et systémique à la charge utile. Il est essentiel que les chercheurs prennent en compte et optimisent toutes les propriétés de la charge utile de l’ADC, y compris la cible, l’anticorps, le lieur et la charge utile elle-même, afin de maximiser l’efficacité clinique tout en équilibrant le risque de toxicité.

Les ADC de camptothécine existants ont des limites, mais leurs succès cliniques ont suscité un regain d’intérêt pour le développement de thérapies alternatives dans cette classe. Par exemple, des chercheurs de Zymeworks ont récemment préparé et évalué un panel d’analogues de la camptothécine. in vitro, avec différents substituts aux positions C-7 et C-10 du noyau de camptothécine. Ils ont également sélectionné différents composés de liaison couvrant une gamme de puissance et d’hydrophilie, les ont élaborés en agents de liaison médicamenteux, les ont conjugués au trastuzumab et les ont évalués. in vitro et vivant. Ensemble, ces évaluations ont été utilisées pour déterminer les propriétés optimales d’un candidat potentiel ADC de nouvelle génération.

Le résultats, publié récemment dans Thérapeutique moléculaire du cancer, identifient un nouvel analogue de camptothécine qui, après conjugaison à différents anticorps ciblant les tumeurs via un lieur basé sur MC-GGFG cliniquement validé, a démontré une activité antitumorale robuste dans des modèles murins de plusieurs types de tumeurs et une tolérance chez les primates non humains. La conception unique du nouveau médicament candidat sélectionné (ZWD06519) a soutenu les propriétés souhaitées de puissance de charge utile modérée, de faible hydrophobicité, de forte activité de proximité, de stabilité plasmatique robuste et de teneur élevée en ADC monomère. Ensemble, ces attributs favorables ont le potentiel de mieux équilibrer l’efficacité, la sécurité et la tolérabilité et d’améliorer le traitement du cancer pour de nombreux patients.

À mesure que les développeurs de médicaments explorent des technologies et des stratégies innovantes en matière de thérapies oncologiques, l’intérêt généralisé pour les ADC va probablement continuer de croître. Il existe d’importantes possibilités d’améliorer la conception des ADC existants, compte tenu de la complexité de ces molécules et de la possibilité de modifier chaque composant de diverses manières pour obtenir un profil d’innocuité et d’efficacité optimal tout en minimisant les effets hors cible. Pour augmenter les chances de succès, les chercheurs doivent avoir accès à une boîte à outils de technologies pour sélectionner avec soin l’anticorps, le lieur et la charge utile et pour affiner chaque fonctionnalité de conception d’ADC. En outre, il est essentiel de continuer à intégrer les enseignements tirés du développement clinique des ADC existants, qu’ils soient réussis ou non, afin de mieux comprendre chaque composant de l’ADC, le rôle qu’il joue et la manière dont les éléments peuvent fonctionner ensemble dans une conception intégrée.

Ensemble, les progrès technologiques et l’amélioration de la compréhension mécanistique des ADC ouvrent la voie à l’optimisation de leur efficacité et de leur tolérabilité, non seulement dans le contexte de la monothérapie, mais également en tant que composante d’une thérapie combinée aux côtés de traitements anticancéreux complémentaires tels que l’immunothérapie, la thérapie ciblée et la chimiothérapie traditionnelle. . En fin de compte, la conception et l’optimisation coordonnées des ADC promettent de fournir un bénéfice clinique sans précédent aux patients qui ne sont pas desservis par les options thérapeutiques existantes, offrant ainsi les meilleures chances possibles d’obtenir un résultat positif.

Paul Moore, PhD, est directeur scientifique chez Zymeworks, Inc. Il possède plus de 25 ans d’expérience aux États-Unis dans la découverte et le développement de médicaments biologiques dans le cadre de la recherche en biotechnologie. Ses efforts de carrière ont conduit à la découverte et au développement d’une gamme de produits biologiques approuvés par la FDA et au stade clinique pour les patients atteints de cancers difficiles à traiter et de maladies auto-immunes.

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