Nouvelle identification de la mutation du gène CD46 chez un tout-petit atteint d’un SHUa récurrent | Une mutation très rare «prédispose» une fille à la maladie

Une nouvelle mutation dans le CD46 gène lié à récurrent syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) a été identifié chez une fillette de 13 mois, selon un rapport de cas au Danemark.

Comme décrit dans le rapport, la mutation a affecté l’activité de la cascade du complément – une partie du système immunitaire connue pour piloter le SHUa.

L’étude, “Un nouveau variant homozygote de CD46 avec expression de l’isoforme C affecte l’inactivation de C3b dans le syndrome hémolytique et urémique atypique», a été publié dans le Journal européen d’immunologie.

Une mutation très rare affecte les niveaux de protéine CD46 dans les cellules

Maladie rare, le SHUa se caractérise par une anémie hémolytique, ou destruction des globules rouges, un faible taux de plaquettes et la formation de caillots sanguins dans les petits vaisseaux sanguins.

La condition survient par des problèmes de fonctionnement du système du complément – un ensemble de plus de 50 protéines qui font partie des défenses immunitaires de l’organisme – souvent dus à des mutations dans les gènes liés au complément.

La CD46 Le gène contient des instructions pour produire une protéine de membrane cellulaire, appelée CD46, qui protège les cellules contre les lésions par l’activation du complément. Il interagit avec le facteur I du complément, médiant l’inactivation des protéines du complément C3b/C4b.

Actuellement, plus de 60 CD46 des mutations génétiques sont associées au SHUa. Ces variantes génétiques ont été trouvées dans 10 à 15 % de tous les cas pédiatriques de SHUa. La sensibilité au SHUa associée au CD46 est plus souvent liée à des mutations dominantes, ce qui signifie qu’une seule copie du gène muté est nécessaire pour que la maladie se développe.

Une équipe dirigée par des chercheurs de l’Université d’Aarhus a identifié un nouveau CD46 mutation dans les deux copies du gène, une héritée de chaque parent, chez un tout-petit atteint d’un SHUa récurrent.

La fillette a été diagnostiquée avec le SHUa à l’âge de 13 mois. Elle avait été hospitalisée après quelques jours avec de la fatigue et des urines foncées. Des tests sanguins ont montré des niveaux élevés de créatinine, un marqueur d’une fonction rénale plus faible, et un nombre de plaquettes très bas (thrombocytopénie), ainsi qu’un excès d’acide dans son sang (acidose métabolique) et une anémie.

Les cliniciens suspectaient le SHU et ordonnaient des tests génétiques pour rechercher d’éventuelles mutations causales. Ces tests ont identifié une mutation précédemment non signalée, appelée c.602C>T, dans les deux copies du CD46 gène considéré comme très rare.

Des tests supplémentaires ont également révélé que la mutation était présente dans une copie du CD46 gène de ses parents. Aucun autre membre de la famille n’avait reçu de diagnostic de SHUa ou n’avait présenté de symptômes similaires, y compris le frère aîné du tout-petit.

L’enfant a eu deux poussées, ou épisodes d’aggravation de la maladie, au cours du suivi : une à l’âge de 21 mois et une autre à près de 3 ans.

Elle a été hospitalisée et traitée avec Soliris (eculizumab), un anticorps monoclonal qui se lie à la protéine C5 du système du complément, empêchant le système d’être trop actif.

Les chercheurs ont mené d’autres analyses pour comprendre comment la mutation affectait la protéine CD46 et le système du complément. Ils ont découvert que la mutation entraînait des niveaux nettement inférieurs de CD46 dans les cellules sanguines.

Des tests supplémentaires ont évalué la capacité de C3b à se lier au CD46 dans des cellules portant le CD46 gène versus cellules portant le gène muté. Dans les cellules avec le muté CD46 gène, la liaison de C3b à la membrane cellulaire a été nettement réduite. En fait, d’autres études ont montré que la mutation était liée à une variante protéique particulière, appelée isoforme, qui liait nettement moins de C3b par rapport aux autres isoformes.

En identifiant un nouveau CD46 mutation « qui prédispose au développement du SHUa », cette étude « contribue[s] à la compréhension de la façon dont l’intégrité et l’expression perturbées de CD46 provoquent une dérégulation du système du complément et le développement du SHUa », ont conclu les chercheurs.