Nouvelle approche de thérapie génique en boucle fermée pour traiter les troubles du circuit cérébral

L’expression à la demande d’un gène qui inhibe l’activité neuronale offre un moyen de réduire les crises spontanées chez la souris, rapportent les chercheurs. Dans une nouvelle étude, Yichen Qiu et ses collègues présentent une approche de thérapie génique en boucle fermée pour traiter les troubles du circuit cérébral où seule une sous-population de neurones est problématiquement hyperactive, y compris l’épilepsie.

Les crises spontanées et intermittentes caractérisent les troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques comme l’épilepsie. Bien que ces épisodes puissent être réduits grâce à des anticonvulsivants, près d’un tiers des patients épileptiques ne répondent pas à ces traitements. D’autres qui répondent initialement favorablement peuvent ensuite développer une tolérance. En dehors des solutions pharmacologiques, plusieurs stratégies de thérapie génique se sont révélées prometteuses. Cependant, ces méthodes ont tendance à cibler sans discernement tous les neurones d’une région cérébrale donnée plutôt que les circuits problématiques spécifiques responsables du déclenchement de l’épisode.

Pour y remédier, Qui et coll. ont développé une stratégie de thérapie génique qui auto-sélectionne les neurones pathologiquement hyperréactifs et régule à la baisse leur excitabilité dans un système de rétroaction en boucle fermée. L’approche utilise la Fos gène, dont l’expression est régulée positivement par l’activité neuronale, y compris les convulsions, pour contrôler la Kcna1 gène, qui code pour un gène inhibiteur qui calme l’activité neuronale.

Qiu et coll. utilisé un vecteur de virus adéno-associé codant pour le Fos promoteur et Kcna1 pour transfecter des neurones dans un modèle murin d’épilepsie. Pendant les périodes d’activité neuronale intense, Fos favorisé l’expression de Kcna1, mais uniquement dans les neurones hyperactifs et uniquement tant qu’ils présentent une activité anormale. Selon les résultats, l’excitabilité neuronale a été réduite dans ces cellules par l’activité liée aux crises, offrant ainsi un effet antiépileptique persistant qui n’interfère pas avec les comportements normaux. Dans une perspective connexe, Kevin Staley discute plus en détail de la nouvelle approche.