Des chercheurs de l’USC Viterbi School of Engineering ont mis au point une technologie expérimentale baptisée SHIFTERS pour étendre l’immunothérapie CAR-T aux tumeurs solides. En combinant les micro-environnements pauvres en oxygène et des ultrasons ciblés, la méthode oblige temporairement les cellules cancéreuses à afficher un marqueur reconnaissable, surmontant ainsi l’un des plus grands obstacles de l’oncologie moderne.
Depuis plus d’une décennie, la thérapie par cellules CAR-T s’impose comme une avancée majeure en oncologie. En reprogrammant génétiquement les propres cellules immunitaires d’un patient pour traquer et détruire les cellules malignes, les médecins ont obtenu des résultats remarquables contre certains cancers du sang. Toutefois, ce succès thérapeutique s’est heurté à un mur lorsqu’il s’agit de traiter les tumeurs solides, qu’elles touchent le cerveau, les poumons, le foie, le sein ou le pancréas, car ces masses manquent cruellement de cibles claires pour les cellules modifiées.
Pour contourner cet obstacle, des ingénieurs de l’USC Viterbi School of Engineering ont conçu une approche inédite qui boulevient la stratégie traditionnelle. Au lieu de rechercher un antigène naturel qui n’existe peut-être pas sur la surface de ces tumeurs, l’équipe a développé un système permettant de le créer artificiellement et de manière temporaire.
Le principe de SHIFTERS : une serrure à deux clés dans les tumeurs solides
La technologie, baptisée SHIFTERS, exploite les caractéristiques biologiques uniques des tumeurs solides que les tissus sains ne possèdent pas. Parmi ces signatures physiologiques figure l’hypoxie, c’est-à-dire le manque d’oxygène. En se développant de manière fulgurante, les tumeurs dépassent souvent l’apport de leur réseau sanguin, piégeant des poches de cellules cancéreuses en manque critique d’oxygène.
L’équipe de l’USC a programmé le système SHIFTERS pour détecter précisément cet état hypoxique. Néanmoins, l’environnement pauvre en oxygène ne suffit pas à lui seul pour déclencher l’activation. Les cliniciens doivent également appliquer des ultrasons ciblés, une technologie non invasive capable d’atteindre des tissus profonds à l’intérieur de l’organisme sans recourir à la chirurgie.
Ce mécanisme fonctionne comme une serrure à deux clés. La première clé provient du micro-environnement de la tumeur elle-même, tandis que la seconde est fournie par le médecin à l’aide des ultrasons. Lorsque les deux conditions sont réunies, les cellules tumorales affichent brièvement le marqueur CD19 à leur surface pendant environ une semaine, signalant aux cellules CAR-T de lancer l’offensive.
Des centres de formation cellulaire pour démultiplier l’attaque immunitaire
Au cours de l’évaluation de la technologie sur des cellules cultivées en laboratoire, des modèles tumoraux tridimensionnels et des modèles animaux porteurs de tumeurs cérébrales et hépatiques humaines, les chercheurs ont fait une découverte inattendue. Le protocole n’exige pas que l’intégralité des cellules cancéreuses arbore le marqueur temporaire pour enclencher une destruction efficace.
Une proportion relativement restreinte de cellules suffit pour initier une réaction en chaîne au sein de la masse tumorale. Ces cellules spécifiques agissent comme des training centers
(centres de formation), activant les lymphocytes CAR-T pour qu’ils reconnaissent et éliminent les cellules voisines, y compris celles qui n’ont jamais exprimé le marqueur CD19 à leur surface.
Dans les essais sur modèles animaux, les tumeurs soumises à l’action conjointe des ultrasons et du traitement ont régressé de manière spectaculaire, contrairement aux tumeurs non traitées qui ont poursuivi leur croissance. Baum au sein du département d’ingénierie biomédicale Alfred Mann de l’université, a salué la portée de cette avancée.
Défis de livraison et perspectives d’essais cliniques chez l’humain
Bien que les résultats précliniques ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques, la technologie demeure expérimentale et n’a pas encore fait l’objet d’évaluations cliniques chez l’être humain. Le principal obstacle technique réside dans la méthode d’acheminement du programme génétique SHIFTERS directement au cœur des tissus tumoraux.
Actuellement, les chercheurs comparent deux vecteurs de livraison potentiels : les nanoparticules lipidiques et les virus modifiés. Ces travaux préparatoires devront être validés par des études approfondies sur de grands animaux avant d’envisager le passage à des essais cliniques sur des patients atteints de cancers solides.
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