L’impact surprenant du régime cétogène sur la sensibilité et le sevrage aux opioïdes

Dans une étude récente publiée dans la revue Rapports scientifiquesdes chercheurs de la Yale University School of Medicine ont évalué les effets potentiels d’un régime cétogène (KD) sur les réponses à l’oxycodone dans un modèle murin.

Étude: Le régime cétogène améliore les effets de l’oxycodone chez la souris. Crédit d’image : nadianb/Shutterstock

Arrière-plan

L’oxycodone est un opioïde d’ordonnance qui a provoqué une épidémie d’opioïdes aux États-Unis (É.-U.) impliquant plus de deux millions de personnes souffrant de troubles liés à l’utilisation de substances. De tous les patients auxquels des opioïdes ont été prescrits, 25 % en ont abusé et 5 à 10 % ont ensuite développé un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO). La surconsommation d’opioïdes a augmenté de 519 % entre 1999 et 2019, et la surdose d’oxycodone a contribué à 32 % des décès par surdose.

Le défi consiste à maximiser le potentiel thérapeutique des opioïdes sur ordonnance, y compris l’oxycodone, tout en minimisant leurs effets indésirables. Bien que KD soit reconnu pour réduire la douleur et la gravité des UUD, son ou ses effets sur les réponses à l’oxycodone restent inconnus.

Les carences nutritionnelles dues à une mauvaise alimentation dans la population UUD entravent le rétablissement des patients ; ainsi, les interventions nutritionnelles ou la manipulation diététique pourraient améliorer les résultats des patients et réduire considérablement les coûts des soins de santé.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des souris C57BL/6 J mâles et femelles âgées de huit à 15 semaines pour examiner les effets sexospécifiques de la KD sur les réponses aux opioïdes, en particulier l’oxycodone. Ils ont créé des cohortes de souris distinctes pour les expériences d’auto-administration et de mini-pompe osmotique. Pour les expériences d’auto-administration, l’équipe n’a utilisé qu’une seule concentration d’oxycodone dans les paradigmes de rapport progressif, mais l’a utilisée dans une solution saline stérile pour le chargement osmotique de la mini-pompe.

L’équipe a maintenu toutes les souris sur le régime modifié KD AIN-76A ou sur la nourriture standard, ce qui les a aidées à accomplir des changements de poids corporel correspondants pour les souris nourries par paires et 85 à 90 % du poids corporel initial pour les études d’auto-administration. En d’autres termes, ils ont généré un groupe Chow nourri par paire correspondant à la perte de poids corporel du groupe KD chez les souris mâles. De plus, ils ont maintenu cette correspondance tout au long des trois phases de cette étude, l’intervention alimentaire, l’activité locomotrice et les tests sur plaque chauffante.

L’équipe a utilisé des chambres locomotrices avec des faisceaux infrarouges pour évaluer l’activité locomotrice où ils ont habitué des cohortes distinctes de souris mâles et femelles pendant 90 minutes avant et après une provocation aiguë à l’oxycodone. Ils ont administré par voie intrapéritonéale (ip) une injection d’oxycodone de deux mg/kg et mesuré l’activité locomotrice pendant 90 minutes supplémentaires dans des intervalles de 5 minutes. Deux ruptures de faisceau séquentielles enregistrées comme activité locomotrice.

Dans le test de la plaque chauffante, l’équipe a d’abord testé la nociception de base. Ensuite, ils ont testé 10, 20, 30 et 45 minutes après l’administration ip d’oxycodone à une dose de 2 mg/kg. Il les a aidés à évaluer les effets du KD sur la modification de la sensibilité aux effets antinociceptifs de l’oxycodone.

Les chercheurs ont mesuré les niveaux de cétones chez des souris mâles et femelles maintenues sous facultatif conditions sur KD ou Chow avant l’initiation du régime et les jours 4 et 7 après l’induction du régime. Enfin, l’équipe a évalué les effets de la KD sur les symptômes physiques de sevrage après l’administration chronique d’oxycodone à l’aide d’une mini-pompe et d’une auto-administration d’oxycodone par voie orale.

Résultats

De manière frappante, KD a amélioré les effets antinociceptifs et locomoteurs induits par l’oxycodone chez les souris des deux sexes. Cependant, malgré l’induction d’une cétose efficace chez les deux sexes, KD n’a induit une perte de poids corporel que chez les souris mâles. Cela a persisté tout au long des tests locomoteurs et de la plaque chauffante. Dans l’ensemble, KD a modulé les réponses opioïdes chez les souris d’une manière spécifique au sexe.

Ainsi, alors que chez les souris mâles, le KD a exacerbé le sevrage de l’oxycodone, un tel effet était absent chez les souris femelles. De même, la réduction de l’auto-administration d’oxycodone par KD, en particulier lors des premières sessions, était plus prononcée chez les souris mâles que femelles.

D’un point de vue général, les données de l’étude ont illustré l’importance de l’état métabolique et nutritionnel pour l’utilisation thérapeutique des opiacés comme analgésiques et la thérapie OUD. Les souris mâles et femelles nourries avec KD ont affiché une latence significativement améliorée après l’oxycodone par rapport à Chow, ce qui suggère que le régime cétogène peut améliorer les effets antinociceptifs de l’oxycodone.

En effet, le KD renforçait les effets de l’opioïde. En conséquence, les souris KD mâles et femelles ont présenté de fortes poussées d’activité après le traitement à l’oxycodone, mais pas les souris nourries avec Chow. Les souris femelles nourries au KD ont montré une activité nettement moindre pendant les phases initiales et autres que les souris nourries au Chow, renforçant l’idée que la manipulation alimentaire améliore la sensibilité aux opioïdes. Le régime KD a fait augmenter davantage les niveaux de β-hydroxybutyrate dans le Chow nourri au pair qui n’a pas non plus montré de réponses antinociceptives et locomotrices améliorées à l’oxycodone, indiquant que le KD, et non la perte de poids corporel, a entraîné ces effets.

Fait intéressant, les souris KD mâles ont montré un comportement de saut augmenté après un traitement à la naloxone pour l’OUD, suggérant une sensibilité améliorée aux symptômes de sevrage. En revanche, les souris femelles nourries au KD n’ont pas du tout montré ces effets. Cette découverte et les variations basées sur le sexe dans la perte de poids corporel suggèrent un dimorphisme sexuel déclenché par la KD, qui devrait être exploré dans de futures études chez les patients atteints de TOU.

Après l’intervention diététique, les souris mâles nourries au KD ont présenté une réduction marquée de l’auto-administration orale. Les souris KD femelles ont également présenté une tendance à la réduction par rapport aux animaux témoins nourris avec Chow. Les études futures devraient évaluer différentes concentrations d’oxycodone pour confirmer la pertinence translationnelle. De plus, les souris KD mâles et femelles ont présenté un changement marqué de motivation sur le schéma de rapport progressif, indiquant des effets limités du KD sur la motivation.

conclusion

Les données de l’étude favorisent un rôle potentiel pour un MK en tant que complément à l’utilisation thérapeutique des opiacés pour la gestion de la douleur dans un cadre clinique. Notamment, KD a réduit plus efficacement la consommation d’oxycodone chez les souris mâles et a également amélioré sélectivement le sevrage chez les souris mâles uniquement. Cependant, l’accumulation de plus de preuves scientifiques et de validation clinique est justifiée.

Les différences basées sur le sexe influencent les résultats du traitement chez les patients atteints d’OUD, un trouble complexe avec de multiples variables. Certaines études ont montré que les femmes développent un OUD plus sévère et ont des scores de sevrage plus élevés que les hommes, alors que d’autres ont montré le contraire. Ainsi, plus important encore, les résultats de l’étude mettent en évidence la nécessité d’une évaluation clinique des états alimentaires et métaboliques, modulés par le sexe, pendant le traitement de l’OUD et l’utilisation thérapeutique des opiacés (comme l’oxycodone) pour la gestion de la douleur.